早期或可手术的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段是外科手术切除，然而，患者手术后仍然存在复发风险，此前，尚没有针对NSCLC患者手术后无复发生存（RFS）的汇总分析。不久前，一项发表于《CHEST》（IF=9.5）的研究对外科手术切除NSCLC患者的无复发生存进行了系统性文献综述和META分析，对患者术后不同节点的RFS进行了评估[1]。【肿瘤资讯】特邀广州医科大学附属第一医院邱源教授进行点评。
研究背景
对于早期或可手术的局部晚期NSCLC患者，在符合手术指征的前提下，外科手术是标准治疗手段，然而，患者也可能出现术后复发，复发风险约为30%~75%，但这些数据主要来自于多年前的研究[2,3]。一些研究统计了患者的复发风险，但并未统计患者RFS数据[4,5]，由于RFS相比复发率具有明确的时间节点，因此容易统计，很适宜进行META分析。而且由于RFS包括患者的死亡情况，适合作为OS的潜在替代终点。
2018年，AJCC发布的第八版TNM分期标准开始在美国实施，这可能影响到时间跨度较久研究之间的数据比较。目前，缺乏接收外科手术切除NSCLC患者复发结果的全面回顾。本研究系统性分析了NSCLC患者术后随时间变化的RFS和复发率，并在不同的分期标准中评估了与RFS相关的因素。
研究方法
研究者从MEDLINE、EMBASE和Cochrane数据库中检索了2011年1月至2021年6月期间发表的研究，纳入单臂、比较性观察性研究或随机试验，排除病例报告、综述和临床前研究。主要统计数据是患者在切除后1年、2年、3年和5年的RFS。进行了单臂、随机效应META分析，以计算效应估计值和95%置信区间（CI）。分析根据AJCC癌症分期进行分层，并根据分期标准评估了RFS与部分人口统计学/临床特征之间的关联。
研究结果
本次检索总筛选8,871条记录，对771条进行了全文筛选。从471项研究提取了包含1,060个手术研究队列的数据。纳入的研究主要在亚洲开展（70%），其次是北美洲（18%）和欧洲（10%）。其中87%为回顾性研究，75%为单中心研究。数据筛选过程如下图1所示：
超过三分之二（69%）的试验组包括50~250名患者。在41%（n = 437）的试验组患者中，平均随访时间为31~50个月，而在16%（n = 171）的试验组中则未报告随访时间。这些RFS数据被纳入META分析。
所有试验组患者的平均年龄为64岁，使用第七版和第八版AJCC TNM分期的试验组患者分别有523个和255个。其中，占比最高的患者为I期患者，在第七版分期试验组和第八版分期试验组中，I期患者的占比分别为32%（168/523）和38%（97/255）。只有少数第八版试验组（n = 15）报告了临床亚分期IA1、IA2和IA3的复发率。此外，第七版分期试验组和第八版分期试验组中报告了病理分期的患者比例分别为42%和24%，这些并未纳入此本分析。第七版试验组的7%和第八版试验组的8%未报告分期信息。
RFS结果
研究者分析了使用AJCC第七版或第八版分期的60,695名患者（共161个试验组）的RFS估计值，其中I期的患者占样本的79%。结果显示如下图2所示，无论是3年（I期87%，II期58%，III期38%）还是5年（I期81%，II期50%，III期34%）的时间点，RFS都随着疾病进展而急剧下降。在1年和2年的随访中也观察到了类似的趋势。
随访期间，IA期的RFS最高（1年时为96%，5年时为86%），5年时只有34%的III期患者仍然未发生RFS事件。未调整的单臂META分析显示了显著的异质性，因此研究者还进行了META回归分析以控制研究水平患者基线特征的差异。
第八版分期试验组中，IA期患者和总体I期患者的3年和5年随访RFS估计值相似，但对III期患者，其RFS估计值高于第七版和第八版分期合并的结果。1年和2年随访时观察到了类似的结果。
图3 AJCC 8th 不同分期患者的RFS数据
描述性RFS和复发结果
仅有6个试验组报告了临床亚分期IA1、IA2和IA3的RFS数据，样本量较小，无法进行元分析。尽管相对于IA1期，IA3期的RFS范围低于预期，并且与IB期的单臂META分析结果相当，但IA3期研究组的平均患者年龄中位数为67.8岁，而IA1期研究组为58.4岁，IB期研究组为64.4岁。此外，由于局部区域性复发、远处复发和总体复发很少按时间点报告，因此无法汇总估计值。尽管远处复发通常高于局部复发，但由于缺乏时间标准化报告，复发率范围应谨慎解读。研究者也未有按复发时间分类的RFS META分析。
META回归分析
在多变量META回归分析中，5年随访时，北美/欧洲试验组（对比亚洲组）随着年龄的增长、肿瘤大小的增加，RFS的比例显著降低。对比亚洲组，北美/欧洲研究组5年的RFS几率分别降低了62%和59%（P ≤0.001和P=0.03）。3年随访组也观察到了类似的结果。此外，男性患者比例的增加和更晚期的疾病分期（II期和III期 vs. I期）也观察到了更差的RFS结果，欧洲组对比亚洲组的OR估计值仍然小于1，但无统计学意义。
5年随访时，综合手术策略组（对比肺叶切除术组）患者与更好的RFS相关。疾病进展分别导致3年时RFS率降低59%，5年时RFS率降低46%，肿瘤大小的增加在同一时间点分别导致了RFS率降低40%和54%。在更早的时间点中，也观察到了疾病阶段进展和肿瘤大小增加与RFS恶化相关的发现。
亚组分析表明，对于IA期和I期疾病的患者，亚洲组在所有时间点的RFS始终高于北美/欧洲组（第5年：87% vs. 60%和83% vs. 71%）。与主要分析相比，在仅包括没有竞争风险研究组的敏感性分析中，每个阶段在每个相应时间点的RFS点估计值略低。使用非随机研究方法学指数工具对评分≥9的研究（n = 61）进行分析，其RFS点估计值在大多数阶段和时间点与主要分析相当
研究结论
本次META分析对已发表临床文献中RFS和复发结果进行了全面评估，为按疾病阶段和地理区域在手术后多个时间点的复发风险提供了估计值。值得注意的是，亚洲研究人群的RFS估计值优于北美和欧洲人群，这与此前地区研究的结果一致。该研究还提示了按时间报告复发率的不一致性，突显了需要更标准化的结果报告实践。这些发现可以为治疗决策、临床试验设计以及改善NSCLC患者预后的未来研究提供信息。
[1] Rajaram R, Huang Q, Li R Z, et al. Recurrence-free survival (RFS) in Surgically-Resected Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients–A Systematic Literature Review and Meta-analysis[J]. Chest, 2023.
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