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黄贵年教授：B细胞恶性肿瘤中，泽布替尼相较于伊布替尼在长期治疗中的安全性优势

08月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泽布替尼作为第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），相比一代BTKi伊布替尼，具有更高的靶标占有率以及更少的靶外结合。既往一项对6项研究的荟萃分析表明，与伊布替尼相比，泽布替尼的心血管毒性（包括房颤/房扑和高血压）发生率显著降低。基于此，Haematologica杂志报告了在此基础上合并其他4项研究的数据，并利用其中2项研究（ALPINE和ASPEN）的数据对泽布替尼与伊布替尼进行了对比分析。本文特邀中山市人民医院黄贵年教授针对该研究中关于比较泽布替尼与伊布替尼的安全性的内容进行了点评，详情如下。

泽布替尼与伊布替尼的安全性对比分析

泽布替尼患者的中位年龄为66.2岁，大多数患者为男性（66.3%）。大多数（60.5%）为CLL患者，约2/3的患者（68.9%）为复发/难治性（R/R）CLL（68.9%）。在使用ALPINE和ASPEN的研究数据进行的对比分析中（队列1），泽布替尼和伊布替尼治疗患者的基线特征基本相似（表1）。

表1. 人口统计学和基线特征

在汇总的所有泽布替尼患者中，45.0%的患者接受泽布替尼的中位治疗时间≥36个月，56.5%的患者在数据截止时仍在接受泽布替尼治疗。在对比分析中，泽布替尼的中位治疗时间为32.6个月，伊布替尼为25.7个月。两种治疗方法的相对剂量强度相当，但泽布替尼与伊布替尼治疗时间≥36个月的患者比例更高（29.4% vs. 25.4%；根据Kaplan-Meier估计，中位停药时间为63.3个月 vs. 42.2个月）。在对比分析中，泽布替尼治疗的患者在数据截止时仍在接受治疗的可能性高于伊布替尼治疗的患者（69.9% vs. 45.0%）。

在所有泽布替尼患者中，有13.6%的患者报告了导致治疗中断的TEAE。在对比分析中，泽布替尼与伊布替尼相比，导致治疗中断的TEAE发生率较低（14.1% vs. 22.0%）。在汇总的泽布替尼和对比分析人群中，感染是导致治疗中断的最常见TEAE（汇总的泽布替尼，4.5%；ASPEN/ALPINE泽布替尼，5.4%；ASPEN/ALPINE伊布替尼，6.6%）。在对比分析中，接受伊布替尼治疗的患者比接受泽布替尼治疗的患者更有可能出现导致停药的心脏毒性TEAE（4.3% vs. 0.5%）。

在汇总的泽布替尼总人群中，有7.3%的患者发生导致死亡的TEAE；在对比分析中，分别有8.7%和10.2%的患者接受了泽布替尼和伊布替尼治疗。感染是最常见的导致死亡的TEAE（汇总的泽布替尼，3.7%；ASPEN/ALPINE泽布替尼，5.2%；ASPEN/ALPINE伊布替尼，6.2%）。7例接受伊布替尼治疗的患者（1.7%）与1例接受泽布替尼治疗的患者（0.2%）发生了导致死亡的心脏毒性TEAE。

在这项汇总分析中，接受泽布替尼单药治疗的患者中，97.9%的患者发生了≥1起TEAE（≥3级，66.9%），49.2%发生了严重TEAE。79.4%的患者报告了研究者评估的与治疗相关的TEAE（≥3级，35.7%）。最常见的非血液学TEAE见图1A。最常见的是肺炎（8.4%；与治疗相关，4.1%）和高血压（8.1%；与治疗相关，3.4%）。在≥5%的患者中，肺炎（8.2%）是唯一严重的TEAE。总之，这些结果与之前的汇总安全性分析结果一致，即使中位治疗时间延长了约9个月。

感染、出血和中性粒细胞减少症是泽布替尼总人群中最常报告的特别关注不良事件（AESI），即使在调整剂量暴露后也是如此（图1B）。尽管中位治疗时间较长，但心血管AESI的暴露调整发病率（EAIR）与之前的分析结果相当。

与SEQUOIA和ASPEN相比，ALPINE所报告的高血压EAIR更大；排除ALPINE的数据后，高血压EAIR降至5.7/100人-年。在ALPINE中，泽布替尼组和伊布替尼组的高血压发生率相似；然而，伊布替尼组的心脏毒性（如房颤/扑动）发生率较高，而泽布替尼组的发生率仍然较低，与SEQUOIA和ASPEN中观察到的发生率相当。重要的是，在所有10项试验中，没有泽布替尼治疗的患者因高血压而停药。

在对比分析中，除中性粒细胞减少症外，与伊布替尼相比，其他所有AESI的EAIR在接受泽布替尼治疗的患者中均降低（图1C）。虽然泽布替尼的中性粒细胞减少症的EAIR略高，但感染的EAIR却显著低于泽布替尼（64.81 vs. 79.63/100人-年；P=0.0098），即使在排除COVID-19相关感染项后也是如此（54.48 vs. 69.96/100人-年；P=0.0029）。泽布替尼与伊布替尼相比，房颤/房扑的EAIR也明显降低（P<0.0001）。与伊布替尼相比，接受泽布替尼治疗的患者的高血压EAIR也有所降低（P=0.0610）。

图1. 任何级别的非血液学TEAE和AESI的EAIR发生率

随着时间的推移，泽布替尼的AESI EAIR分析结果相对稳定或有所下降（图2；首次事件发生时间数据）。在对比分析中，与伊布替尼相比，泽布替尼随着时间推移的AESI EAIR在数值上更低，但在治疗的前12个月，泽布替尼的中性粒细胞减少症发生率比伊布替尼的更高，不过，中性粒细胞减少症并不伴随感染EAIR而升高，也不是导致停药的主要原因（7.1%）。在超过24个月的暴露间隔期间，观察到伊布替尼的贫血和出血EAIR每100人-年增加>10 人。相比之下，泽布替尼在连续治疗间隔期间的最大增幅为每100人-年增加4.1人（出血EAIR）。

图2.部分AESI的EAIR随时间变化的情况

在所有评估的治疗间隔期内，伊布替尼的房颤/房扑EAIR为6.7~13.6/100人-年，泽布替尼则为13.6/100人-年。在本分析中，伊布替尼治疗的前2年，房颤/房扑的EAIR相对稳定，但在随后的每一年治疗中，EAIR 稳步上升。相比之下，接受泽布替尼治疗的患者的EAIR在所有时间间隔内都低得多，仅在接受治疗2~3年后略有增加。

尽管暴露时间延长，但泽布替尼的房颤/房扑发生率相对稳定，这对长期治疗非常重要。此外，较低的房颤发生率可以最大限度地减少对支持治疗（如抗凝药物、抗血小板药物）的需求，而支持治疗会进一步增加与BTKi相关的出血风险。

总结

在本分析中，泽布替尼的耐受性仍然良好，与之前的分析一致，即使中位治疗时间长达约3年，也没有出现新的安全信号。在对比分析中，泽布替尼比伊布替尼表现出更佳的安全性，这体现在泽布替尼的中位治疗时间更长，导致停药或死亡的TEAE（包括心脏毒性）发生率更低。这些数据支持将泽布替尼作为B细胞恶性肿瘤患者的长期治疗选择。

大咖点评

黄贵年教授

主任医师

中山市人民医院
中山市医学会血液学分会常务委员
中山市医师协会血液科医师分会常委
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省预防医学会血液肿瘤防冶专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届委员会青年委员
广东省医学会血液病学分会第九届委员会感染学组成员

在B细胞恶性肿瘤的治疗领域，BTKi已成为重要的治疗手段。但BTK抑制剂通常需要长期持续使用，导致了不良反应和耐药性风险的增加，为患者长期生存带来了挑战。因此，对于BTK抑制剂持续治疗，在保证患者疗效的基础上，用药安全性是最重要的考量因素。第一代BTKi伊布替尼已大大改善了B细胞恶性肿瘤的疗效，但伊布替尼与显著的心脏毒性相关，包括心律失常、高血压等。相比之下，第二代BTKi泽布替尼通过对分子结构改良优化，具有靶点精确和脱靶效应少等优势。

本研究通过汇总分析多项临床试验数据，对比了泽布替尼与伊布替尼在长期治疗中的安全性和耐受性。结果显示，泽布替尼治疗的患者中位治疗时间更长，且导致停药或死亡的TEAE发生率较低。特别是在心血管毒性方面，泽布替尼表现出更低的发生率。此外，泽布替尼在治疗过程中出现的感染和其他不良事件的发生率也较低，这对于患者的长期管理和生活质量具有积极影响。这些发现进一步支持了泽布替尼作为B细胞恶性肿瘤患者长期治疗的优选药物。

参考文献

Jennifer R. Brown, Paolo Ghia, Wojciech Jurczak, et al; Characterization of zanubrutinib safety and tolerability profile and comparison with ibrutinib safety profile in patients with B-cell malignancies: post-hoc analysis of a large clinical trial safety database;Haematologica Early view Feb 29, 2024 https://doi.org/10.3324/haematol.2023.283846.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
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