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三阴性乳腺癌精准医学：未来已来

08月27日

来源：自然｜细胞研究 SIBCS

三大常见受体均为阴性的其他乳腺癌全部被笼统地归入三阴性乳腺癌，对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，晚期患者主要依靠化疗，某些情况联合免疫治疗，而并未进一步分型精准治疗。2023年5月英国《自然》旗下《细胞研究》第33卷第5期正式发表未来（FUTURE）研究最终结果，展示了精准医学指导晚期三阴性乳腺癌多线治疗失败患者进一步分型选择治疗方案的可行性和前景。

三阴性乳腺癌的临床定义为雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2表达缺失，与其他亚型乳腺癌相比，早期转移复发风险较高、预后较差、治疗方案较少。大多数三阴性乳腺癌分级较高，缺乏可靶向治疗的基因突变，因此全身治疗主要由细胞毒性化疗药物组成。近年来问世的新药成为潜在治疗选择，例如：靶向滋养层细胞表面抗原TROP2的抗体缀合药物戈沙妥珠单抗、用于免疫细胞程序性死亡受体PD-1或其配体PD-L1高表达肿瘤的免疫检查点抑制剂、用于乳腺癌易感基因BRCA突变的多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂、用于HER2低表达肿瘤的抗体缀合药物德曲妥珠单抗。不过，化疗仍然是后线治疗的主要选择，其缓解率极低，仅5%～10%，突显了对晚期三阴性乳腺癌经过多线治疗失败患者进一步分型施策开展研究的必要性。

十多年来，已有学者描述了三阴性乳腺癌的不同分子亚型，最初是范德堡大学Lehmann等学者的6种亚型，随后是贝勒医学院Burstein等学者的4种亚型。2016年，复旦大学附属肿瘤医院的4种亚型分类修订版（复旦分型）结合了信使核糖核酸和长链非编码核糖核酸分析，将三阴性乳腺癌进一步分为：免疫调节亚型、管腔雄激素受体亚型、间充质（间叶）亚型、基底样免疫抑制亚型。2019年，复旦大学附属肿瘤医院的后续研究通过465例三阴性乳腺癌多组学分析，对各个亚型提出对应的生物学标志物和治疗靶点：管腔雄激素受体亚型富含ERBB2突变，可能对靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂敏感；免疫调节亚型常见免疫相关特征，而基底样免疫抑制亚型基因组不稳定和同源重组缺陷发生率很高。下图总结了三阴性乳腺癌复旦分型的生物学标志物特征：

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三阴性乳腺癌复旦分型：管腔雄激素受体亚型、免疫调节亚型、基底样免疫抑制亚型、间充质亚型。根据雄激素受体、杀手型T淋巴细胞表面受体CD8、转录因子FOXC1的免疫组织化学染色，随后进行大规模并行测序分析确定靶点。各个分子亚型的选定特征和潜在靶点突出显示于彩色框内。

2020年，为了开发用于临床的亚型分类方法，复旦大学附属肿瘤医院开发了基于免疫组织化学的分类方法，对雄激素受体、CD8和FOXC1进行先后染色，与信使核糖核酸分析方法相比，一致性较高，而成本和操作门槛显著降低。随后，复旦大学附属肿瘤医院开展了伞式研究并命名为FUTURE，如同一把大伞，包罗了多种治疗方案，采用免疫组织化学亚型分析和基因组测序，筛选晚期三阴性乳腺癌经过多线治疗失败后的潜在疗法，利用贝叶斯预测概率模型将总缓解率作为疗效标准，将患者分入7组治疗方案：

A组：有ERBB2突变的管腔雄激素受体亚型患者接受HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼＋卡培他滨
B组：无ERBB2突变的管腔雄激素受体亚型患者接受雄激素受体抑制剂瑞维鲁胺＋CDK4/6抑制剂达尔西利
C组：免疫调节亚型患者接受PD-1抗体卡瑞利珠单抗＋白蛋白紫杉醇
D组：有BRCA突变的基底样免疫抑制亚型患者接受PARP抑制剂氟唑帕利
E组：无BRCA突变的基底样免疫抑制亚型患者接受VEGFR抑制剂阿帕替尼
F组：无PI3K/AKT通路改变的间充质亚型患者接受VEGFR抑制剂阿帕替尼
G组：有PI3K/AKT通路改变的间充质亚型患者接受依维莫司＋白蛋白紫杉醇

2020年，FUTURE研究中期分析报告了69例患者入组后的总缓解率和安全性。既往治疗中位三线，其中99%的患者接受过紫杉类、86%的患者接受过蒽环类、88%的患者接受过铂类。大多数人初始化疗时无进展间期至多6个月。19例免疫调节亚型患者总缓解率为53%，并且根据疗效继续入组患者。接受500毫克阿帕替尼治疗的23例基底样免疫抑制亚型患者总缓解率为26%，但是严重不良事件过多，在研究剩余时间内治疗方案被修订为250毫克阿帕替尼或法米替尼和口服依托泊苷。

2023年，FUTURE研究最终分析报告了141例晚期三阴性乳腺癌经过多线治疗失败患者的疗效结果，与常规化疗预期总缓解率为5%～10%相比，A、C、E、G组达到预设疗效标准，有ERBB2突变的管腔雄激素受体亚型较少见，总缓解率最高（3/4，75%），其次为较常见的免疫调节亚型（20/46，43.5%）、无BRCA突变的基底样免疫抑制亚型（13/46，28.3%）、有PI3K/AKT通路改变的间充质亚型（3/9，33%）。免疫调节亚型除了总缓解率为43.5%，中位缓解达8.6个月，中位总生存达16.1个月。根据间接比较，对类似人群开展的Ib期研究KEYNOTE-012报告称，帕博利珠单抗的总缓解率为18.5%。

复旦团队提供了大量相关数据，证明有可能为后续研究的检测制定假设。CD8染色评分和各种生物学过程分析表明，对于CD8阳性T淋巴细胞高度浸润的肿瘤，免疫相关通路高度集中，而血管生成集中于CD8评分较低的肿瘤，表明抗血管生成治疗可能促进免疫治疗。根据该假设，复旦团队设计了FUTURE-C-Plus研究，将血管生成抑制剂法米替尼＋卡瑞利珠单抗＋白蛋白紫杉醇作为免疫调节亚型晚期三阴性乳腺癌一线治疗方案。复旦团队观察到总缓解率高达81.3%，中位无进展生存达13.6个月，虽然50%的患者发生≥3级不良事件。

利用来自活检标本的患者来源类器官，复旦团队还探索了疗效和耐药的预测因素，并测试了抗体缀合药物戈沙妥珠单抗对不同亚型的疗效，发现戈沙妥珠单抗对管腔雄激素受体亚型和基底样免疫抑制亚型的疗效最高，这些亚型对FUTURE初始治疗策略获益微乎其微，表明未来的研究将对这些难治亚型尝试戈沙妥珠单抗。

FUTURE研究突显了精准医学指导治疗方案选择的潜力，既可解决临床乳腺癌研究的紧迫需求，也可为转化研究提供平台，开发和检验新的假设。FUTURE研究采用了基于免疫组织化学的新方法，将经过多线治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者分为不同分子亚型，并选择治疗策略。开创性的研究产生了新的问题和机遇。FUTURE研究提出的挑战包括：将三阴性乳腺癌免疫组织化学分型纳入常规临床实践的验证和质量保证；三阴性乳腺癌复旦分型和基因组测序对一线转移患者的效果，以及接受由化疗和免疫检查点抑制剂最佳术前治疗后残留乳腺浸润癌高风险患者的早期潜在治愈指征；为管腔雄激素受体亚型、基底样免疫抑制亚型、间充质亚型确定更有效的疗法；并了解该专门针对中国患者开展的工作如何转化至更多不同人群。

Cell Res. 2023 May 8. IF: 46.297

Precision medicine for metastatic TNBC: the FUTURE is now.

Foldi J, Geyer CE Jr.

University of Pittsburgh School of Medicine and UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA, USA; NSABP Foundation, Pittsburgh, PA, USA.

PMID: 37156878

DOI: 10.1038/s41422-023-00815-1

Cell Res. 2023 May;33(5):389-402.

Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer: The FUTURE phase II umbrella clinical trial.

Liu Y, Zhu XZ, Xiao Y, Wu SY, Zuo WJ, Yu Q, Cao AY, Li JJ, Yu KD, Liu GY, Wu J, Sun T, Cui JW, Lv Z, Li HP, Zhu XY, Jiang YZ, Wang ZH, Shao ZM.

Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; Cancer Hospital of China Medical University/Liaoning Cancer Hospital, Shenyang, Liaoning, China; First Hospital of Jilin University, Changchun, Jilin, China; Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China; Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co. Ltd, Shanghai, China.

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a heterogeneous disease and lacks effective treatment. Our previous study classified TNBCs into four subtypes with putative therapeutic targets. Here, we report the final results of FUTURE, a phase II umbrella trial designed to explore whether the subtyping-based strategy may improve the outcomes in metastatic TNBC patients. A total of 141 patients with a median of three previous lines of therapies in the metastatic setting were enrolled in seven parallel arms. Confirmed objective responses were achieved in 42 patients (29.8%; 95% confidence interval [CI], 22.4-38.1). The median values of progression-free survival and overall survival were 3.4 (95% CI: 2.7-4.2) and 10.7 (95% CI: 9.1-12.3) months, respectively. Given Bayesian predictive probability, efficacy boundaries were achieved in four arms. Furthermore, integrated genomic and clinicopathological profiling illustrated associations of clinical and genomic parameters with treatment efficacy, and the efficacy of novel antibody-drug conjugates was explored in preclinical TNBC models of subtypes for which treatment was futile. In general, the FUTURE strategy recruits patients efficiently and provides promising efficacy with manageable toxicities, outlining a direction for further clinical exploration.

PMID: 36973538

DOI: 10.1038/s41422-023-00795-2

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河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院） | 肿瘤内科

三阴性乳腺癌的临床定义为雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2表达缺失，与其他亚型乳腺癌相比，早期转移复发风险较高、预后较差、治疗方案较少。

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李云龙

磐石市医院 | 乳腺外科

学习前沿知识，指导临床工作，谢谢分享，收益良多。

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马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

复旦团队提供了大量相关数据，证明有可能为后续研究的检测制定假设