近年来，免疫药物治疗胃癌取得了显著进展，免疫治疗与其他治疗方式的联合探索也如火如荼，尤其是免疫药物与抗血管生成药物的联合。其中，免疫药物从单抗向双抗转变，这一转变为肿瘤治疗带来新的策略和希望。双抗同时靶向两种不同的抗原或免疫检查点，能够激活或增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击，在多个瘤种中显示出显著的抗肿瘤效果。抗血管生成药物通过阻断肿瘤血管生成，能够削弱肿瘤的生长和转移能力。免疫治疗和抗血管生成药物联合会碰撞出怎样的火花？2024年8月21日，“大家精准话胃来——第二期：免疫时代胃癌治疗如何做加法”会议在云端圆满召开。此次会议针对免疫联合抗血管生成的治疗进行深入探讨。以下为精华内容整理。
开幕致辞
会议伊始，中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授致辞道，在中国胃癌是一种非常重要的肿瘤，严重威胁我们人类的健康。经统计，我国每年新发胃癌患者超过40万。近几年来胃癌患者的新发病例数量下降很多，可能与国内患者生活习惯的改变、经济条件的改善以及幽门螺旋杆菌的控制有关，也可能与统计方法不同导致的差异有关，原因尚不能确定。胃癌仍然难以控制，截至目前为止，胃癌的中位生存期（OS）大概仅为1年半，所以我们必须要重视胃癌的防治。最近几年胃癌在双抗、抗体偶联药物（ADC）等方面获得了重大的进展。5年间胃癌的中位OS已经延长8个多月，这是我们全球胃癌专家们共同努力和奋斗的结果。李教授希望与会专家共同解析胃癌领域的最新进展，分享临床经验，为世界的胃癌事业做出更多贡献。
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 李进 教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 张艳桥 教授
随后，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授致辞道，回顾胃癌的发展历史，抗血管生成联合化疗一直是比较平淡，从阿帕替尼到雷莫芦单抗、呋喹替尼联合紫杉醇，大家看到了一线希望。免疫治疗获批之后，免疫治疗联合抗血管生成药物的效果如何，这是我们今天主要讨论的问题。在其他瘤种中，免疫联合抗血管发挥协同增效作用“1+1>2”，理论上胃癌也能发挥这种效果，但实际是否与理论相符？在这次会议中我们会针对这个问题进行学习交流和讨论。另外，张教授希望将来能做更多的临床研究，使胃癌患者获得更长的生存。最后张教授预祝这次会议圆满成功，大家都能收获良多。
演讲部分
辽宁省肿瘤医院 张敬东 教授
演讲部分在辽宁省肿瘤医院张敬东教授的主持下精彩开场。
胃癌治疗的点睛之笔？——免疫时代的抗血管生成治疗
复旦大学附属肿瘤医院 朱晓东 教授
本世纪首个10年里，胃癌的主要治疗是以化疗为主。ToGA研究使曲妥珠单抗获批HER2阳性转移性胃癌的适应症。自2017年以后，免疫药物改变了晚期胃癌的治疗格局，但其生存获益仍需进一步提高，联合靶向治疗是否能够进一步改善结局？VEGFR抑制剂有利于形成肿瘤免疫支持的微环境。是否能够老药新用，改善胃癌治疗现状？下面将从围术期、一线、二线三个方面进行分享。
在围术期方面，KEYNOTE-585研究显示，对于局部晚期可切除的胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者，新辅助和辅助帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗显著改善了主要队列患者的病理完全缓解率（pCR）（P<0.0001）。然而，无事件生存期（EFS）未达到统计学显著性的改善（HR=0.81）。MATTERHORN研究显示，度伐利尤单抗联合FLOT化疗相较于对照组可显著提升pCR率，期待未来主要研究终点EFS的公布。DRAGON IV研究在免疫联合化疗基础上增加了抗血管生成药物。研究结果显示，意向分析人群（ITT）人群中，SOXRC（奥沙利铂+替吉奥+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）组相比SOX（奥沙利铂+替吉奥）组显著改善pCR（ypT0），P<0.0001。对于胃癌新辅助治疗的探索，免疫或免疫联合抗血管生成药物的加入，pCR是否可以转化成生存获益，抗血管生成药物的助力能否进一步提高获益？
在一线治疗方面，CheckMate-649研究、RATIONALE-305等研究显示，免疫联合化疗已经改变了当前胃癌一线治疗的格局，尤其是COMPASSION-15（卡度尼利单抗+XELOX vs. 安慰剂+XELOX：全人群OS）显示，无论PD-L1的表达水平如何，卡度尼利单抗联合化疗都能显著延长患者的生存期（OS）和无进展生存期（PFS），特别是对于PD-L1表达水平较低的患者群体，卡度尼利单抗也展现出了优异疗效。双抗为一线全人群带来获益，填补了低表达人群不能从单抗获益的治疗空白。LEAP系列研究探索了免疫联合抗血管生成模式的作用，虽然有几项研究失败，但胃癌研究仍在进行中。LEAP-015研究对比了仑伐替尼联合帕博利珠单抗、化疗对比化疗一线治疗晚期胃食管腺癌的疗效和安全性，初步显示出抗肿瘤活性（ORR=73%）。单臂、Ⅰb/Ⅱ期研究EPOC2104探讨了瑞戈非尼+纳武利尤单抗+FOLFOX/CapeOX一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性，ORR达到73%。单臂、剂量扩展研究SPACE研究探讨了卡瑞利珠单抗联合低剂量阿帕替尼和SOX方案一线治疗晚期G/GEJ腺癌的疗效和安全性。结果显示，ORR达到63.6%。AFPGC研究探讨了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、SOX一线治疗产甲胎蛋白胃或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性，结果显示ORR达到66.7%。哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授进行了一项探讨卡度尼利单抗、依沃西单抗和SOX/XELOX一线治疗HER2阴性晚期胃癌的有效性和安全性的开放、单臂、单中心Ⅱ期研究。其中依沃西单抗将贝伐珠单抗和派安普利单抗整合到一个分子上，具有靶免全能、高效协同、安全共赢的三大特点，期待能够得到有前景的结果。
在二线方面，Ⅲ期RAINBOW研究显示，雷莫芦单抗+紫杉醇二线治疗晚期G/GEJ患者相比紫杉醇显著改善患者生存。RAINBOW-Asia研究虽然改善了PFS，但未改善OS。Ⅲ期FRUTIGA研究显示呋喹替尼+紫杉醇二线治疗晚期G/GEJ癌患者，显著改善PFS，OS无统计学差异。随着胃癌免疫治疗时代的来临，一线免疫治疗失败后，二线目前暂无标准治疗方案，如何进行免疫再挑战，已成为临床棘手问题和关注热点。PD-1/CTLA-4双抗联合抗血管靶向药物成为热门的克服策略。Ⅰb/Ⅱ期AK109-201研究是一项评估卡度尼利单抗（抗PD-1/CTLA-4）联合普络西单抗（抗VEGFR2单抗）和紫杉醇二线治疗免疫联合化疗治疗失败晚期胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的疗效和安全性的多中心、双盲、随机Ib/II期临床研究。结果显示，卡度尼利单抗联合普络西单抗、紫杉醇作为免疫联合化疗治疗失败晚期G/GEJ患者的二线治疗，ORR达到48%，DCR达到96%，mPFS接近7个月，刷新胃癌二线治疗mPFS记录，达到一线治疗水平，mOS延长4个月，突破1年。卡度尼利单抗联合普络西单抗、紫杉醇二线治疗免疫化疗治疗进展G/GEJ癌患者，显示出令人鼓舞的疗效，安全性可以管理。在双重免疫疗法中纳入VEGFR-2靶向治疗可能是克服免疫疗法抗性的一种潜在策略。
胃癌免疫联合抗血管生成治疗探索分享
河南省肿瘤医院 陈小兵 教授
河南省肿瘤医院陈小兵教授讲述到，与肠癌相比，胃癌极具中国特色。东方胃癌的发病和死亡率远高于欧美国家，疾病负担非常大。从化疗、靶向再到免疫治疗，胃癌的药物治疗呈现三足鼎立的局面。化疗药物仍然是基石，靶向药物具有选择性。阿帕替尼能不能从三线过渡到二线，甚至于一线治疗？其他抗血管生成药物呋喹替尼、安罗替尼等，是否有一席之地？免疫治疗耐药之后，如何采用更合适的方案，能否继续跨线应用免疫治疗？是联合抗血管生成药物，还是联合别的药物？这些问题到目前为止尚在探索中。
免疫联合抗血管生成治疗一直在探索中。从理论到实践，从机制到临床，均展示抗血管生成药物联合免疫能够双重阻断，提高疗效。低剂量的抗血管生成药物可以诱导血管的正常化，缓解肿瘤缺氧微环境，并抑制肿瘤生长。而高剂量可能会加重肿瘤缺氧微环境。抗血管生成药物的最佳剂量需要认真探索。
SPACE研究是一项探讨卡瑞利珠单抗联合低剂量阿帕替尼和SOX方案一线治疗晚期G/GEJ腺癌的单臂、剂量递增和扩展研究。研究显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可以控制的毒性。截止数据发表时，34名患者被纳入了疗效分析，整体ORR达到76.5%，mPFS达到8.4个月，中位OS尚未达到。当然这项研究也在分子生物学标志探索方面做了一些分析，进行了免疫微环境的分析，包括三级淋巴结构、Treg、CD8+、CD3+，同时也进行了二代测序。
陈教授团队也进行了一项回顾性真实世界研究，阿帕替尼联合PD-1单抗治疗晚期弥漫性胃癌。弥漫性胃癌可能是免疫抑制的微环境。结论显示，阿帕替尼联合PD-1单抗可能是一个不错的选择。
陈教授也分享了一例参与AK109-201研究的病例。一例胃体腺癌肝转移、多发淋巴结转移Ⅳ期患者入组临床研究，使用AK104+AK109共治疗22次，获得PR。后因新冠疫情停药2月，出现PD，继续使用原方案仍获益，共使用AK104+AK109 42次，用药时间满2年出组。该男性患者也在治疗期间亲手缝制5双绣花鞋垫赠予陈教授。这个感人病例也被多个媒体进行报导，确实彰显了医患之间的鱼水深情，同时也展示了AK104加AK109独到的疗效，再次证明了抗血管生成药物在免疫治疗过程中发挥重要作用。
大咖圆桌访谈
四川大学华西医院 毕锋 教授
讨论部分在四川大学华西医院毕锋教授的主持下精彩开场。
图片从上到下，从左到右，依次为哈尔滨医科大学附属肿瘤医院李志伟教授、中山大学肿瘤防治中心王风华教授、上海交通大学医学院附属仁济医院肖秀英教授、兰州大学第一医院赵达教授
各位教授讨论到，围手术期研究致力于将联合模式往前线推广，但目前的数据是不充分的。未来可能需要我们重新筛选人群，可能更加有利于围术期方案的制定。免疫联合治疗在晚期一线中的基石地位已经奠定，但仍面临问题。例如PD-1低表达人群不太适合免疫一线治疗策略。但COMPASSION-15研究显示卡度尼利单抗联合化疗在低表达组中的生存数据优异。由此可见双抗可能对PD-1低表达人群也有优势。另外在一线免疫联合化疗的基础上联合抗血管生成药物，ORR很高，这个研究方向充满期待。二线治疗使用双抗+抗血管生成药物+化疗进行再挑战的探索取得了非常亮眼的结果，未来可能是免疫经治患者有潜力的治疗方案，但仍需更多数据的验证。
在治疗患者过程中需要针对患者进行精准分层。如果患者为HER2阳性患者，倾向于使用靶向治疗联合化疗。针对PD-1低表达人群，之前临床数据发现双抗有优异数据，针对这部分患者双抗联合化疗可能是更好的治疗方案。另外，在病理检测的时候可以关注淋巴细胞等多种指标的状况，更好的进行个体化方案选择。在其他方面，我们还要注意治疗药物的排兵布阵以及特殊人群的治疗等。
会议总结
最后两位主席总结道，今天的会议就免疫治疗以及抗血管生成治疗在胃癌中的应用进行了探讨，使我们收益颇丰。我们通过各种各样的手段使患者获得越来越长的生存期，同时我们的医疗水平得到广泛地提升。会上各位教授的真知灼见对于我们对胃癌治疗的探索很有帮助，会议获得了圆满成功。
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