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早发型NSCLC的致癌驱动基因特点和免疫景观分析

08月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

恶性肿瘤的中位发病年龄通常在70岁左右，但仍有少数年轻患者罹患恶性肿瘤。有研究提示早发型恶性肿瘤致癌驱动因素和生物学行为不同于一般恶性肿瘤。然而，早发型NSCLC的致癌驱动基因特点和免疫景观尚不明确。为此，有研究者基于超4万例NSCLC患者数据，分析了早发型NSCLC的特点，相关结果已在2024年ASCO大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位发病年龄为71岁，仅有大约5%的非小细胞肺癌（NSCLC）发生在50岁以下的患者中。这种发生在年轻成年人（YA）的早发型NSCLC临床病理特征不同于其他NSCLC，但很有研究全面描述YA患者的分子特征。本研究基于大型真实世界数据集，描述了早发型NSCLC致癌驱动基因特点和免疫景观，以更好地了解早发型NSCLC的特点。

研究方法

对Caris Life Sciences收集的NSCLC标本（n=42326）进行DNA（592基因或全外显子组）和RNA（全转录组）二代测序。依据NSCLC诊断时年龄，将早发型NSCLC患者（≤50岁）分为三组：18-30岁（A1，n=61）、31-40岁（A2，n=277）和41-50岁（A3，n=1549），以及一般NSCLC患者（>50岁，A4，n=40439）。基于QuanTIseq算法和组织RNA测序结果推算肿瘤微环境（TME）的组成情况。从保险索赔记录获取患者生存数据，并重点关注接受第三代EGFR-TKI治疗的患者。总生存期（OS）定义为从第三代EGFR-TKI治疗开始到最后一次随访时间，并比较18-50岁和>50岁患者的OS。使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）。使用卡方检验、Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验和对数秩和检验确定统计显著性，并在适当的情况下对p值进行多重检验校正（q<0.05）。

研究结果

与既往研究报告一致，非吸烟女性在早发型NSCLC中更为常见，并与腺癌组织学相关。在驱动基因变异中，早发型NSCLC中ALK、ROS1、RET和NTRK1融合检出率更高，KRAS突变检出率更低（图1）。有趣的是，虽然KRAS G12D（与非吸烟者相关）和EGFR E746_A750的发生率随着年龄的增长而降低，但KRAS G12C（颠换）的发生率却随着年龄的增加而增加（图2）。

图片17.png 图1 对比不同年龄组患者驱动基因变异发生率的差异

图片18.png 图2 对比不同年龄组患者KRAS和EGFR突变位点和类型的差异

接受第三代EGFR-TKI治疗的早发型NSCLC患者OS更长（HR 0.79，<50岁患者中位OS 37.4个月vs ≥50岁患者32个月，p=0.019）（图3）。此外，早发型NSCLC患者TMB更高，TP53、KMT2D、NF1、RBM10、NFE2L2和NOTCH1突变的发生率随着年龄的增长而增加，而GNAS突变则随着年龄的增加而降低（图4）。

图片19.png 图3 在接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，对比<50岁和≥50岁患者的OS生存曲线

图片20.png 图4 对比不同年龄组患者非驱动基因变异发生率的差异

早发型NSCLC患者PDCD1LG2（A1/A4 0.63，A3/A4 0.89）、LAG3（A2/A4 0.73，A3/A4 0.89）和IFNG（A1/A4 0.32，A3/A4 0.75）等免疫检查点相关基因的表达水平更低（图5），而M2型巨噬细胞（A2/A4 1.2）和中性粒细胞（A2/A4 1.2）浸润丰度增加（均q<0.05）（图6）。

图片21.png 图5 对比不同年龄组患者免疫检查点相关基因表达水平的差异

图片22.png 图6 对比不同年龄组患者免疫细胞浸润水平的差异

研究结论

本研究发现早发型NSCLC中RET和NTRK1融合的发生率增加，KRAS和EGFR突变发生率和位点或类型存在显著差异，肿瘤微环境构成成分也明显不同于一般NSCLC患者。有必要深入探索上述差异对早发型NSCLC生物学行为和患者临床结局的影响。

参考文献

[1]Aaron Pruitt, et al. Young adults (YA) with non-small cell lung cancer (NSCLC): Snapshot of the oncogenic drivers and immune landscapes. 2024 ASCO Abstract #8538. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8538). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8538。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-141055

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

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KRAS和EGFR突变发生率和位点或类型存在显著差异

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