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“利”例精彩 | 拨云见日，塞利尼索联合R-CHOP治疗一例GCB亚型伴双打击DLBCL患者获显著疗效

08月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准方案为R-CHOP。虽然50%~60%的患者可通过该方案治愈，但有10%~15%的患者出现原发难治性疾病，30%~40%的患者在诊断后的前2年内复发。根据2017年WHO分类，将MYC和BCL2和/或BCL6重排定义为一种更具侵袭性的DLBCL亚型，即双打击/三打击淋巴瘤（DHL/THL），并与R-CHOP治疗预后不良有关。塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，已在国际多中心SADAL研究中展现出其单药治疗复发/难治性（R/R）DLBCL具有显著的疗效和可控的安全性。本期由中山大学肿瘤防治中心杨航医生为大家分享一例GCB亚型DLBCL同时伴MYC、BCL6重排病例的治疗体会，并特别邀请到中山大学肿瘤防治中心李志铭教授进行点评，详情如下。

杨航

主治医师、肿瘤学博士

中山大学肿瘤防治中心内科
淋巴瘤与头颈肿瘤内科治疗
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省医院协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

李志铭

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心主任医师
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
主持国家自然科学基金6项，以(共同）通讯或（共同）第一作者在Ann Oncol, Autophagy, Cell Rep, J HematolOncol, J Immunother Cancer, Blood Adv等杂志发表文章,获得省部级一等奖3项和二等奖1项

病例简介

患者女，40岁，2023年2月扪及颈部肿物，未予重视，后逐渐增大。2023年8月因“腹痛”开始进一步检查，外院颈部淋巴结活检考虑：淋巴瘤。2023年9月至中山大学肿瘤防治中心就诊，检查PET/CT结果示全身多发淋巴结肿大，考虑淋巴瘤。既往史、个人史、家族史、药物过敏史无特殊发现。

体格检查

右颈部多发淋巴结肿大，最大约3*3cm，质中，活动不佳；

ECOG：2分（腹痛影响日常生活）。

实验室检查

血常规、生化常规：LDH升高，余基本正常
乙肝两对半：HBsAg (-) 、HBsAb (-)、 HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBcAb(-)；
心脏彩超、心电图：正常

影像学检查

PET/CT检查（图1）结果示：1.全身多大肿大淋巴结代谢活跃，考虑淋巴瘤：脾脏代谢较活跃，疑浸润；2.双肺纤维增殖灶；3.肝内胆管结石；4.子宫内膜及双附件代谢较活跃：盆腔少许积液；5.鼻窦炎。

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图1. PET/CT检查

病理检查

免疫组化：CD20（弥漫强+），Pax-5（弥漫强+），CD3（T细胞+），CD5（T细胞+），CD23（-），CyclinD1（个别+），Ki-67（约85%+），c-Myc（约90%+），CD21（-）；EBERs（-）；
Fish检测：C-MYC基因断裂阳性，IgH-BCL2融合基因阴性，BCL6基因断裂阳性；
骨髓涂片（图2）：粒细胞系统占92%；红细胞系统占0.5%；淋巴细胞系统占6.0%，比例低；

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图2.骨髓象

外周血象（图3）：白细胞数量偏高，分类以成熟粒细胞为主；

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图3.外周血象

组化染色：AKP阳性率90%，积235分；
组织病理：（髂后上棘）镜下：造血细胞约占骨髓腔面积40%，骨髓增生较低下，三系造血细胞可见，粒系以中晚幼粒为主，红系以中晚幼红为主，巨核细胞可见（约3~4个/HPF），未见明确淋巴瘤累及；
NGS检测：共24个体细胞变异，其中具有明确或潜在临床意义的变异有6个。

图4. NGS检测结果

临床诊断

弥漫大B细胞淋巴瘤GCB亚型，同时伴MYC、BCL6重排（Ⅲ期，IPI 3分，LDH 300 U/L，ECOG 2分）

治疗经过

自2023年9月起，患者开始接受塞利尼索联合R-CHOP方案治疗，共6个疗程（C），末次治疗于2024年1月完成。C2、C4后经PET/CT检查，疗效评估达到完全缓解（CR）。治疗期间出现的不良反应包括2级恶心、2级纳差（通过5-HT3RA+NK-1RA+奥氮平缓解）；4级白细胞、中性粒细胞减少；2级血小板减少；1级肺炎。

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治疗前后影像学检查结果对比

杨航医生解析

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本中心当时正在开展一项IIT研究，旨在评估塞利尼索联合R-CHOP治疗初治GCB亚型DLBCL的疗效和安全性。该患者符合试验入组标准，因此被推荐参与本项临床研究，并接受了共6个疗程的塞利尼索联合R-CHOP治疗，在2个疗程后的疗效评估中即达到CR，并维持至今。虽然治疗期间患者出现了一定程度的不良反应，但在良好的预处理和对症支持治疗下，患者整体耐受性良好。对比患者治疗前后PET/CT图像，可见原先代谢显著增高的病灶已基本消退，达到完全代谢缓解，治疗效果显著。

总体而言，对于GCB亚型DLBCL患者，特别是IPI评分高、伴有特定基因突变的患者，现有治疗手段虽有效，但仍需进一步优化以改善预后。而本病例提示，塞利尼索联合R-CHOP方案可为这部分患者带来了新的治疗希望，且该治疗方案在本中心正在开展的临床研究中已初显成效，大多数患者获得了CR，且毒副作用可控。随着未来临床研究的不断深入，期待塞利尼索联合治疗方案在DLBCL患者中进行更多探索，从而进一步优化治疗方案，并显著提高患者的生活质量和生存结局。

李志铭教授点评

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根据DLBCL的细胞起源，可以将其划分为生发中心B细胞样（GCB）型、激活B细胞样（ABC）型及其它不可分类组。GCB亚型的DLBCL患者预后较好，然而，常见的新药，例如：维泊妥珠单抗、来那度胺、伊布替尼等，并未在此类患者的治疗中展现出疗效获益趋势，且此类患者复发后预后较差，治疗选择亦有限。与此同时，双打击／三打击（MYC/BCL2/BCL6重排）患者亦属于高危DLBCL患者，接受R-CHOP方案治疗后的生存率较低，现有的随机研究中亦缺乏最佳治疗选择的循证证据。因此，对于具备这些高危因素和病理亚型的DLBCL患者，在治疗上颇具挑战。

核输出蛋白1（XPO1）是细胞中最关键也是研究最广泛的核质转运蛋白，既往研究证实，XPO1在多种血液肿瘤和实体瘤中均有过表达，并且与疾病进展、药物抵抗及预后相关。塞利尼索作为全球首个获批上市的口服XPO1抑制剂，可以通过靶向抑制核输出，发挥多途径的抗肿瘤作用，且与多种药物发挥协同抗肿瘤作用。基于塞利尼索的治疗优势，2024年7月5日，塞利尼索已被我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往接受至少2线系统性治疗后，复发或难治性DLBCL患者。

本例患者就是一例初治高危GCB亚型，同时伴双打击的DLBCL患者。在使用塞利尼索联合R-CHOP方案后，即实现了CR，并且患者耐受性良好，表明塞利尼索联合R-CHOP在此类患者中的治疗优势，为未来治疗提供了新的选择和希望。如今，本中心亦牵头发起了一项塞利尼索联合R-CHOP方案治疗初治GCB亚型DLBCL的临床研究，期待该研究能够取得令人满意的研究结果。

参考文献

[1]Kalakonda N, et al. selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B -cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label phase 2 trial. Lancet Hematol. 2020;7:e511–e522.
[2]Azmi AS, Uddin MH, Mohammad RM. The nuclear export protein XPO1 - from biology to targeted therapy［J］. Nat Rev Clin Oncol, 2021, 18（3）: 152-169. DOI:10.1038/s41571-020-00442-4.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：TanRongbing