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ESR1和ESR2表达水平对NSCLC分子特征和预后的影响

08月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

雌激素受体（ER）可以激活MAPK信号通路，影响肿瘤细胞增殖和凋亡。尽管ER靶向治疗在乳腺癌中取得了巨大的成功，却在NSCLC中未能展现出令人满意的疗效。ER包括两种经典受体——ESR1和ESR2，两种受体在NSCLC中的作用尚不清楚。为此，有研究者基于超2万例NSCLC样本，探索了NSCLC中ESR1和ESR2表达与患者分子特征和预后的关系。相关结果已在2024年ASCO大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

ER可以激活MAPK信号通路，调节细胞生长、分化、应激和炎症反应等多种重要的生理/病理效应。靶向ER治疗构成了乳腺癌内分泌治疗，改善了ER阳性乳腺癌患者预后。然而，既往研究尝试在非小细胞肺癌（NSCLC）中进行靶向ER治疗却未能取得令人满意的疗效结果。另一方面，ER包括两种经典受体——ERα（ESR1）和ERβ（ESR2），两种受体在NSCLC中的不同作用尚不清楚。本研究旨在评估NSCLC中ESR1和ESR2与患者分子特征和总生存期（OS）的关系。

研究方法

对Caris Life Sciences收集的NSCLC标本（N=21603）进行DNA（592基因或全外显子组）和RNA（全转录组）二代测序，检测致病性单核苷酸变异（SNV）和基因插入或删失（indels）的发生率。根据ESR1和ESR2表达量（TPM）四分位数，将肿瘤样本分为ESR1/2-H（表达量位于前25%）和ESR1/2-L（表达量位于后25%）。进一步分析ESR1和ESR2表达量与MAPK激活相关的转录组学特征（MPAS，单位：AU）的相关性。对p值进行多重检验校正（p<0.05）。从保险索赔记录中获取真实世界生存数据，并根据Kaplan-Meier法估计OS数据。

研究结果

与ESR1-L（45%）相比，ESR1-H（53%，p<0.05）患者中女性比例更高，但ESR2-H和ESR2-L（50% vs 50%）患者性别比相近（图1A）。ESR1-H（65%）比ESR1-L（44%）患者中腺癌（AD）比例更高，但ESR2-H（27%）比ESR2-L（15%）患者中鳞状细胞癌（SCC）的比例更高（均p<0.001）（图1B）。

图片9.png 图1 对比不同ESR1和ESR2表达水平患者中性别（A）和组织学类型（B）的差异

相较于ESR1-L患者，ESR1-H患者中EGFR突变（15% vs 8%, p<0.001）和KRAS突变（30% vs 24%, p<0.001）发生率较高（图2A）。与之相反，相较于ESR2-L患者，ESR2-H患者中EGFR突变（11% vs 13%, p<0.01）和KRAS突变（21% vs 34%, p<0.01）发生率更低（图2B）。相对而言，ESR1-H/ESR2-L患者的KRAS和EGFR突变率均高于其他患者（图2C）。在所有KRAS突变患者中，ESR1-H（44%）比ESR1-L（39%，p=0.001）患者KRAS G12C突变比例更高（图2D）。在KRAS突变患者中，ESR1-H/ES2-H（1.7 AU）和ESR1-L/ESR2-H（1.8）的MPAS高于ESR1-H/ESR2-L（0.7）和ESR1-L/ESR2-L（-7，p<0.001）患者（图3A）。在EGFR突变患者中，ESR1-H/ESR2-H患者的MPAS（1.4 AU）高于ESR1-H/ESR2-L（0.52）、ESR1-L/ESR2-H（0.59）或ESR1-L/ESR2-L患者（-1.6，p<0.05）（图3B）。

图片10.png 图2 ESR1和ESR2表达量对NSCLC患者分子特征的影响

图片11.png 图3 ESR1和ESR2表达量对KRAS（A）和EGFR（B）突变NSCLC患者MPAS的影响

ESR1-H患者的中位OS显著长于ESR1-L患者（22个月vs 16个月，p<0.001）。同样地，ESR2-H患者的中位OS也显著长于ESR2-L患者（23个月vs 15个月，p<0.01）（图4A）。相对而言，ESR1-H/ESR2-H患者的OS最长（25个月），其次是ESR1-H/ESR2-L（18个月）、ESR1-L/ESR2-H（16个月）和ESR1-L/ESR2-L患者（14个月，p<0.001）（图4B）。在KRAS G12C突变患者中，ESR1-H/ESR2-H患者中位OS最长（未达到，N=17），其次是ESR1-H/ESR2-L（17个月，N=117）、ESR1-L/ESR2-L（13个月，N=34）和ESR1-L/ESR2-H患者（1个月，N=1，p=0.002）（图4C）。在EGFR突变患者中，ESR1-L/ESR2-H（40个月，N=13）、ESR1-H/ESR2-L（36个月，N=62）、ESR2-H/ESR-2-H（34个月，N=161）和ESR1-L/SER2-L（30个月，N=338，p=0.03）患者在接受第三代EGFR-TKI治疗后的中位OS也存在显著差异（图4D）。

图片12.png 图4 对比不同治疗方案下KRAS G12V突变NSCLC患者的PFS生存曲线

研究结论

ESR1-H患者中女性、腺癌和EGFR/KRAS突变比例显著高于ESR1-L患者，而ESR2-H患者中没有性别差异，鳞状细胞癌较多，EGFR/KRAS比例较低。ESR1-H/ESR2-H患者的MPAS最高，OS最长。ESR1和ESR2可能在激活MAPK通路中发挥关键作用，未来的研究可以考虑基于ESR1和ESR2表达水平，将NSCLC靶向治疗与ER抑制剂联合用药。

参考文献

[1]Robert Hsu, et al. Survival and mutational differences based on ESR1 and ESR2 expression in non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ASCO Abstract #8526. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8526). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8526。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-141058

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

08月26日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

ESR1和ESR2可能在激活MAPK通路中发挥关键作用，未来的研究可以考虑基于ESR1和ESR2表达水平，将NSCLC靶向治疗与ER抑制剂联合用药。

08月25日

陈俊红

磁县肿瘤医院 | 肿瘤外科

内容很精彩丰富实用学习学习

08月24日

尚瑞国

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

ESR2-H的表达在肺鳞癌中较多，没有性别差异，可能会对肺鳞癌的治疗产生影响。