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双效协同，艾耀新程｜艾托组合抗体一线治疗宫颈癌，有望重塑新格局

2024年08月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是最常见的癌症相关死亡原因之一。据数据显示，我国每年新发宫颈癌15.07万例，死亡5.57万例^[1]，疾病负担较重。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗革新了宫颈癌治疗格局，为宫颈癌患者带来生存获益。
艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称“艾托组合抗体"，研发代号QL1706）是由齐鲁制药通过自主研发的MabPair^TM技术平台设计生产的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，在DUBHE-C-204研究中，艾托组合抗体用于宫颈癌一线治疗已展示出令人鼓舞的疗效^[2]，目前关键III期临床研究已完成入组，结果值得期待。基于此，【肿瘤资讯】特邀主要研究者辽宁省肿瘤医院王丹波教授围绕免疫治疗在宫颈癌一线治疗领域的探索进展进行专业分享。

王丹波

二级教授，博士导师

二级教授，博士导师。辽宁省肿瘤医院妇科教研室主任
辽宁省政协常委、科教文卫体专委会副主任。享受国务院政府特殊津贴，国家卫健委突出贡献中青年专家。辽宁省优秀专家。承担国家自然科学基金5项，发表论文100余篇。
中华医学会妇科肿瘤学分会常委
中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专委会主委
CSCO妇科肿瘤专委会副主委
中华预防医学会肿瘤防控专委会常委
中国医师协会内镜医师分会常委
中国实用妇科与产科杂志副主编
辽宁省医师协会副会长
辽宁省抗癌协会副理事长

机遇与挑战并存：免疫治疗在宫颈癌中的应用探索

宫颈癌的预后与临床分期密切相关，早期宫颈癌的5年生存率可达90%以上，而晚期、转移性或复发性宫颈癌（R/M CC）5 年生存率仅约为17%^[3]。对于复发或转移的宫颈癌患者，一线治疗方案主要是化疗（±贝伐珠单抗），但治疗效果有限，预后较差。因此，亟需探索新的临床治疗方式以延长宫颈癌患者的总生存期。

随着对宫颈癌免疫治疗的深入研究，免疫治疗在晚期宫颈癌领域显示出较好的疗效。2018年，基于KEYNOTE-158研究的阳性结果，帕博利珠单抗获FDA批准用于二线治疗PD-L1阳性的复发转移性宫颈癌患者^[4]，成为首个获批治疗晚期宫颈癌患者的PD-1免疫疗法。2021年，基于KEYNOTE⁃826研究的阳性结果，美国FDA批准帕博利珠单抗联合铂类化疗（±贝伐珠单抗），用于一线治疗PD⁃L1阳性（CPS≥1）持续性、复发或转移性的宫颈癌患者^[5]，正式开启了免疫治疗用于宫颈癌一线治疗的大门。同时，2022年NCCN宫颈癌指南亦推荐PD⁃L1阳性患者一线首选帕博利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗治疗^[6]，自此，免疫治疗进入宫颈癌一线治疗推荐，格局得以改变。然而，帕博利珠单抗治疗宫颈癌的适应症只涵盖PD-L1阳性患者，对于PD-L1阴性患者如何从免疫检查点抑制剂治疗中获益，仍是临床上面临的问题。而且免疫单药治疗疗效尚不能满足临床需求。

协同增效领新航：艾托组合抗体一线治疗宫颈癌疗效突出

近年来，“双免疗法”成为探索的热点方向，研究者希望通过联合使用两种免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，解除免疫细胞的抑制，上调T细胞免疫功能的监测及杀伤功能，更全面地激活免疫系统，进而提高对肿瘤的杀伤力。

艾托组合抗体是齐鲁制药利用全球首创双功能组合MabPair^TM生物技术平台研发的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，可同时抑制PD-1和CTLA-4介导的信号通路，发挥协同抗肿瘤作用，且耐受性良好。在DUBHE-C-206研究^[7]中，艾托组合抗体用于一线含铂化疗（±贝伐珠单抗）治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者显示出令人鼓舞的疗效，整体人群客观缓解率（ORR）达到33.8%，中位无进展生存期（PFS）达5.4个月；而且在PD-L1阴性患者以及既往接受过三线及以上治疗的患者中亦取得较高的缓解率。基于艾托组合抗体单药在二线治疗中的优异表现，研究者进一步探索其在一线治疗中的应用。

DUBHE-C-204研究是一项开放标签、单臂、多中心、非随机II期研究，旨在评估艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗R/M CC的疗效和安全性。结果显示，中位随访14.0个月，患者ORR达81%（95%CI，68.6–90.1），其中8例患者获得完全缓解（CR），39例患者获得部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）为98.3%（95%CI，90.8-100.00）；中位PFS为14.3个月（95%CI，9.2-NE）^[2]。DUBHE-C-204研究取得的阳性结果，坚定了研究者探索艾托组合抗体一线治疗宫颈癌的脚步。

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图1. 艾托组合抗体DUBHE-C-204研究的无进展生存期

2022年8月，艾托组合抗体联合紫杉醇-顺铂/卡铂±贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究（CTR20222087）正式启动^[8]。研究计划招募498例持续、复发/转移性宫颈癌患者，按照1:1的比例随机分为试验组和对照组两组，分别接受艾托组合抗体或安慰剂+紫杉醇+顺铂/卡铂±贝伐珠单抗治疗6周期，随后接受艾托组合抗体或安慰剂±贝伐珠单抗治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、研究者判断无法继续获益、艾托组合抗体/安慰剂给药达2年或撤回知情同意。关键入组标准为：18岁≤年龄≤75岁；病理类型为鳞癌、腺癌或腺鳞癌；未接受过针对持续、复发/转移性（FIGO 2018 IVB 期）宫颈癌的系统性抗肿瘤治疗，且无法通过手术或放疗/同步放化疗根治；根据RECIST 1.1 标准至少有一个通过CT 或MRI 检查的可测量肿瘤病灶；东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为 0 或 1；重要器官功能水平良好（在随机分组前2周内未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗）。

艾托组合抗体QL1706-301研究设计.jpg 图2. 艾托组合抗体QL1706-301研究设计

研究主要终点为PFS和总生存期（OS）；次要终点为由研究者基于RECIST v1.1标准评估的PFS和12个月PFS率，由BICR和研究者基于RECIST v1.1标准评估的ORR、DCR、DoR、TTR，12个月OS率，不良事件的发生率和严重程度、有临床意义的异常实验室检查结果。2022年9月22日，第一例受试者完成入组，2023年11月，研究入组完成，目前在随访中。相信该研究结果的公布将为艾托组合抗体在宫颈癌领域的临床应用提供更为坚实的科学依据。

砥砺前行拓边界：免疫治疗惠及更多宫颈癌患者

绝大多数宫颈癌由感染高危HPV病毒引起，表现出“免疫热肿瘤”的特征，为免疫治疗奠定基础。目前，越来越多的研究结果显示，免疫检查点抑制剂在转移性、复发性或持续性宫颈癌二线治疗中展现出疗效优势，获得国内外指南一致推荐，并在一线治疗中取得突破。与此同时，帕博利珠单抗联合同步放化疗已获FDA批准，用于高风险局晚期宫颈癌治疗；这一里程碑意味着ICIs的应用将进一步拓展。而且，ICIs在宫颈癌新辅助治疗领域的研究也呈现出积极结果，为患者提供了更多选择和希望。

艾托组合抗体作为免疫治疗领域的明星分子，在宫颈癌治疗中表现出较好的疗效和安全性，对于临床免疫治疗效果较差的PD-L1阴性患者，亦能带来获益，弥补了单靶点ICIs未满足的治疗需求。基于在II期临床研究中所展现的高客观缓解率和延长的无进展生存期，艾托组合抗体在晚期宫颈癌的应用不断向前推进。目前，艾托组合抗体在晚期宫颈癌一线治疗宫颈癌的III期临床研究正在积极推进中，预示着艾托组合抗体在宫颈癌一线治疗中的应用将得到更为坚实的科学验证。相信随着研究的深入，艾托组合抗体将为宫颈癌患者带来更长的生存期和更高的生活质量。

参考文献

1. Han B, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center. 2024,4(1):47-53.
2. N. Liu, et al. Efficacy and safety of QL1706 plus paclitaxel and cisplatin/carboplatin +/- bevacizumab (Bev) as 1L treatment in recurrent or metastatic cervical cancer (r/mCC): A single-arm, multicenter phase II study. 2023 ESMO Abstract 743MO
3. 张迪,等. 宫颈癌免疫治疗的诊治进展. 中国妇产科临床杂志 2023 年 11 月第 24 卷第 6 期.
4. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-advanced-cervical-cancer-disease-progression-during-or-after-chemotherapy
5. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-combination-first-line-treatment-cervical-cancer
6. 周晖，刘昀昀，罗铭，等.《2022 NCCN子宫颈癌临床实践指南（第1版）》解读. 中国实用妇科与产科杂志，2021,37(12)：1220-1226.
7. Hanmei Lou, et al. Efficacy and safety of iparomlimab and tuvonralimab in previously treated patients with recurrent or metastatic cervical cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 clinical trial, DUBHE-C-206. 2024 ESGO abstract 251.
8. 药物临床试验登记与信息公示平台官网

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Zika

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杨世忠

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在DUBHE-C-206研究[7]中，艾托组合抗体用于一线含铂化疗（±贝伐珠单抗）治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者显示出令人鼓舞的疗效