在晚期结直肠癌精准诊疗的征途中，免疫联合靶向治疗的探索正成为新的焦点，以期打破原本对免疫治疗反应不佳的"冷肿瘤"MSS型患者的治疗瓶颈。本期【爱肠学院】特邀河南省肿瘤医院陈小兵教授深入剖析这一领域的最新进展，纵览从生物标志物的精准筛选到联合方案的创新应用，为MSS型晚期结直肠癌患者的免疫治疗照亮希望之路。
河南省肿瘤医院内科副主任、消化内科二病区主任
中国抗癌协会（CACA）理事、河南省药学会常务理事
国务院特殊津贴专家、河南省第九批优秀专家
CACA食管肿瘤整合康复专业委员会主任委员
CACA整合康复工作委员会副主任
CACA感染性肿瘤、整合肿瘤肾脏病学、肿瘤运动康复专委会副主委
CACA中西整合结直肠癌专委会常委、大肠癌专委会首届青委会委员
中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究管理专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委兼副秘书长
主持国自然面上、省杰青、省自然重点项目等20余项；担任国家“十四五”重点图书《整合肿瘤学》临床卷《腹部盆腔肿瘤分册》主编；参与制定CACA指南《胃肠保护》等37部国家规范、指南和专家共识。主编的《面对癌症：不恐慌不盲从》获科技部2020全国优秀科普作品奖、中国抗癌协会科普奖。
Q1：近年来，随着免疫治疗在转移性结直肠癌领域不断取得突破，免疫治疗联合靶向治疗的探索备受期待。可否请您介绍下目前值得关注的研究进展？
陈小兵教授：对于转移性结直肠癌（mCRC），免疫治疗已经成为错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型（dMMR/MSI-H）患者的一线标准治疗方案。然而，这部分患者比例很低，仅占5%左右。对于占比接近95%的错配修复正常/微卫星稳定型（pMMR/MSS）患者而言，免疫治疗的整体疗效不佳。目前，破解困局的思路主要包括探寻能够更加精准预测疗效的生物标志物，或者尝试通过联合治疗将其从“冷肿瘤“变为“热肿瘤”。其中，联合靶向治疗是当前的热门探索方向。
在诸多靶向药物中，西妥昔单抗是肠癌领域第一个精准治疗的靶向药物，联合两药化疗是目前RAS野生型mCRC患者的标准一线治疗方案[1-2]。西妥昔单抗是一类IgG1单克隆抗体，其Fc段可与自然杀伤细胞（NK细胞）和树突状细胞（DC细胞）上的受体结合，通过发挥抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），介导固有免疫反应。同时，西妥昔单抗可以有效的改善免疫微环境，促进免疫细胞的肿瘤浸润[3,4]。此外，西妥昔单抗的耐药机制包括PD-L1上调。因此，西妥昔单抗和免疫治疗的联合具备良好理论基础。
至于临床的表现，该联合方向首先在三线及后线治疗中进行了诸多尝试，多项研究显示西妥昔单抗联合抗PD-1/PD-L1单抗±伊立替康的客观缓解率（ORR）均可达到30%以上[5-7]。在前推到一线的探索中，疗效同样值得关注。Ⅱ期AVETUX研究表明，在两药化疗联合西妥昔单抗基础上联合Avelumab，用于RAS/BRAF野生型患者展示出良好的疗效尤其是缩瘤优势，ORR达到90.0%，疾病控制率（DCR）为100%，早期肿瘤退缩（ETS）率为88%。其中，中位无进展生存期（PFS）达到11.1个月，这个数值的表现非常令人惊喜[8]。另一项Ⅱ期AVETRIC研究表明，采用三药化疗联合西妥昔单抗和Avelumab可以进一步提升疗效，研究同样达到了PFS主要终点，中位PFS更是高达14.1个月，ORR为82%，DCR为98%[9]。这两项研究为后续进一步开展Ⅲ期研究提供了理论依据和研究基础。
此外，临床上会关注到MSS型合并BRAFV600E突变的患者，通常预后更差。有研究提示，这类患者的免疫微环境表现出T细胞的明显浸润，并伴有PD-L1高表达，因此靶免联合的模式，有望作为一种新的治疗选择。目前的探索方向主要集中在BRAF抑制剂联合西妥昔单抗/MEK抑制剂，再联合抗PD-1/PD-L1单抗。多项小样本Ⅰ/Ⅱ期研究正在开展中，ORR达到40%~50%[10,11]，展现出良好的应用前景。
另外，还有其他的联合模式，比如抗血管生成药物联合免疫。其中，REGONIVO研究开启了小分子抗血管生成药物联合免疫治疗的先河。然而，这个组合在其他国家和地区做进一步探索的时候，疗效不理想，主要表现在肝转移人群中。因此，联合VEGFR抑制剂如何发挥疗效还有待验证[12-16]。我们团队（河南省肿瘤医院）的真实世界研究数据表明，抗PD-1单抗联合的小分子TKI药物无论是瑞戈非尼或者呋喹替尼、给药模式无论是联合或者序贯，均观察到一定的疗效获益，且两个不同的小分子TKI药物间未表现出显著的差异[17-18]。为了进一步改善疗效，目前有多项前瞻性研究正在探索中，比如和CTLA-4抑制剂的联合。一项I期研究数据显示，瑞戈非尼联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗MSS型经治患者的ORR为27.6%，中位PFS为4个月，中位OS为20个月，同样也是在无肝转移患者中的获益趋势更好，肝转移患者效果并不理想[19]。未来需要更大队列的研究来确定这种联合模式的意义和价值。
同时，联合抗血管生成单抗类药物也进行了诸多尝试。Ⅱ期AtezoTRIBE研究表明，在三药化疗联合贝伐珠单抗的基础上再加入抗PD-L1单抗作为一线治疗方案，终点中位PFS得到显著改善[20]。今年6月JCO发布了中位随访45.2个月的更新结果，联合免疫组的OS在数值上有延长的趋势，遗憾的是未取得统计学显著性差异（33个月 vs 27.2个月，P=0.084）[21]。Ⅱ期CheckMate 9X8研究是在一线治疗患者中对比纳武利尤单抗联合两药化疗+贝伐珠单抗和标准治疗。亚组分析显示，RAS突变/MSS型患者可以从联合方案中获益[22]。来自国内的Ⅱ期BBCAPX研究，则在中国人群中验证了这种联合模式的前景[23-24]。另外，一项值得关注的CAPability-01研究，由中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授牵头发起，创新性地选择了贝伐珠单抗+抗PD-1单抗再联合HDAC抑制剂西达本胺，在后线治疗取得了显著更优的疗效表现，为联合治疗提供了一种全新选择和思路[25]。
Q2：正如您所提到，寻找理想的生物标志物可以帮助筛选从免疫治疗最大获益人群。您认为目前的研究成果给未来探索带来哪些启示？
陈小兵教授：现阶段，MMR或MSI状态仍然是预测免疫治疗疗效非常重要的分子标志物。近年来，有多项基础研究或转化研究寻找其他更加精准的生物标志物。
今年ASCO报道的MoTriColor研究，是把原发组织标本经基因组表达特征（GES）确定为微卫星不稳定样（MSI-like）、且经诊断分析确定为MSI-H/dMMR或MSS/pMMR的患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，主要终点是MSI-like人群的ORR，结果未达到预设。整体患者的ORR达到39%。其中MSI-H/dMMR人群和MSS/pMMR人群ORR分别为65%和9.5%，从这个结果的差异来看，是具有临床意义的，提示MSI-like可能可以作为一种有价值的预测生物标志物[26]。
另外，肿瘤突变负荷（TMB）在大量临床研究中发现其与多种肿瘤的免疫治疗疗效具有相关性，受到临床重视。今年ASCO报道的一项NEOPRISM-CRC研究，是在针对于局晚人群的新辅助免疫治疗中，按TMB程度给予不同给药周期方案，观察到高TMB患者病理完全缓解（pCR）率更好[27]。刚才提到的AtezoTRIBE研究的转化分析也表明，高TMB和高免疫细胞的免疫评分（IS IC）患者可以从免疫联合治疗中获得更长的PFS和总生存期（OS）[21]。这些结果均有助于发现MSS型患者可从免疫治疗中获益的疗效预测标志物，从而进行获益优势人群筛选，推动从泛瘤到精准。
此外，在结直肠癌中有一小部分人群，存在非常罕见的突变，即 POLE/POLD1突变。这类患者预后通常较好，且有研究显示对免疫检查点抑制剂的应答水平较高[28-29]。今年NCCN、CSCO指南均首次说明了对于POLE/POLD1等罕见突变类型的检测价值[1-2]。近期，Annals of Oncology在线发表了一项回顾性研究结果提示，与MSI-H/dMMR患者相比，接受免疫治疗的 POLE/POLD1突变患者具有更高的肿瘤缓解率和更好的生存预后[30]，提示可能是一种有潜力的免疫检查点抑制剂的疗效预测标志物。
Q3：随着免疫联合治疗的不断探索和应用，获得性耐药以及多药联合方案的安全性管理逐渐成为临床关注的焦点。您认为未来需要如何应对？
陈小兵教授：总的来说，免疫联合治疗在晚期结直肠癌中取得了令人鼓舞的临床疗效。但是，因为结直肠癌的特点是具有高度免疫抑制的微环境，所以同样需要面对获得性耐药的问题。从目前的研究来看，免疫治疗在晚期结直肠癌中的耐药机制非常复杂，可能与抗原呈递缺陷、干扰素-γ（IFN-γ） 通路改变、其他免疫检查点激活等有关。克服耐药的探索方向主要集中在与放疗、化疗、靶向治疗、溶瘤病毒等不同治疗方案的联合应用，以及寻找其他新的敏感指标，以期能减少免疫治疗耐药，提高治疗效果，延长患者生存时间[31]。
在联合方案带来疗效突破的同时，临床管理也非常重要，不可避免要关注到多药联合的毒性作用叠加风险。随着免疫治疗在肿瘤领域的广泛应用，且目前联合的靶向药物大多是临床应用多年的成熟药物，临床上对于相关的AE管理越来越成熟。另外，免疫治疗不良反应的预测、监测、管理、预防和治疗等，也有助于及时控制不良反应。今年ASCO发表的一项研究报道了内分泌免疫相关不良事件的预测因素，包括了年龄较低、使用钙通道阻滞剂或抗组胺类药物、中性粒细胞/淋巴细胞比值等[32]。可以帮助临床医生更好地进行相关不良事件的监控和管理。
总体而言，随着结直肠癌治疗中的联合用药方案越来越广泛，在兼顾疗效的同时合理用药、及时监控、做好不良反应的管理等，才可以真正使晚期结直肠癌患者获益最大化，真正实现活得更长活得更好。
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