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破解微卫星不稳定性消化道肿瘤的精准治疗密码

08月22日

整理：肿瘤资讯

摘要

• 免疫检查点抑制剂在晚期肿瘤中展示了显著的疗效，尤其是在微卫星高度不稳定性（MSI-H）的消化道肿瘤患者中。

• MSI的检测不仅有助于排除Lynch综合征，还可以预测免疫检查点抑制剂治疗的受益情况。
• MSI-H且TMB-H的肿瘤具有较高的免疫治疗反应率。
• 通过组织免疫组化（IHC）、聚合酶链反应（PCR）和下一代测序（NGS）等方法检测MSI，可为临床治疗提供重要指导。

专家介绍

况东

副主任医师，副教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院病理科副主任
中华医学会病理学分会青年学组委员
中华医学会病理学分会科普工作组委员
中国医学装备协会病理装备分会常委
中国老年医学学会病理学分会常委
湖北省医学会病理学分会委员
武汉医学会病理学分会常委

MSI检测为何如此重要

微卫星是由单个或短的核苷酸重复串联组成的DNA序列，这些重复序列在DNA复制过程中容易积累错误，DNA错配修复（MMR）系统是纠正这些错误的重要机制。MMR基因的缺陷会导致微卫星DNA的修复受限，形成高突变表型，即微卫星不稳定。近年来，随着免疫检查点抑制剂在临床的应用，MSI检测在临床上的重要性日益增加。本文旨在概述胃肠道、肝胆系统和胰腺中MSI-H和dMMR的临床病理特征，并讨论消化道肿瘤治疗的考虑因素。

MSI在各种癌症中的病理特征及治疗注意事项

1. MSI在结直肠癌中的作用

dMMR/MSI-H在约20%的I期、10%~15%的II期和5%的Ⅳ期结直肠癌（CRC）患者中可见。Pembrolizumab已获得FDA批准用于治疗转移性dMMR/MSI-H肿瘤，包括一线mCRC，这一批准是基于KEYNOTE016、KETNOTE164和最近的KEYNOTE177研究中的疗效。基于CheckMate 142研究结果，FDA批准Nivolumab单独或联合Ipilimumab用于治疗氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗后进展的dMMR/MSI-H mCRC。此外，Dostarlimab也已获得批准用于治疗任何dMMR/MSI-H进展后的肿瘤，并且没有其他替代疗法可用。

2. MSI在食管癌和胃癌中的作用

大约10%的胃腺癌和1%的食管及胃食管结合部癌会出现dMMR/MSI-H。Lynch综合征患者患胃癌的风险增加，终生风险高达13%。基于CheckMate 648和CheckMate 649的研究结果，Nivolumab已被批准与化疗联合用于转移性食管鳞状细胞癌和胃腺癌的一线治疗；基于GARNET研究的结果，Dostarlimab已获得FDA批准用于所有复发性或难治性dMMR实体瘤。目前，NCCN指南建议在dMMR/MSI-H mEGC的二线或后线治疗中使用Pembrolizumab和Dostarlimab。然而，对于不适合化疗的患者，可以考虑在dMMR/MSI-H mEGC的一线治疗中使用免疫检查点抑制剂。到目前为止，尚无足够的数据支持在适合化疗的患者中使用免疫检查点抑制剂，但根据CheckMate 649研究，免疫检查点抑制剂可能会用于dMMR/MSI-H mEGC的一线治疗，并可能与化疗联合使用，但需要进一步的研究来验证这种方法。

3. MSI在胆道癌中的作用

大约10%的肝内胆管癌和壶腹癌以及5%的肝外胆管癌和胆囊癌中会发生dMMR/MSI-H。Lynch综合征与胆管癌发病风险增加有关，估计终生风险为1%~2%。KEYNOTE 966和TOPAZ-1试验表明，无论MMR状态如何，一线胆管癌治疗中免疫检查点抑制剂联合化疗是有效的，但需要进一步的临床试验来评估免疫检查点抑制剂联合化疗在dMMR/MSI-H胆道癌中的最佳时机和疗效。根据KEYNOTE 158研究，Pembrolizumab已被批准在晚期dMMR/MSI-H胆管癌患者中使用。

4. MSI在胰腺癌中的作用

在胰腺癌中，dMMR/MSI-H并不常见，估计所有阶段的患病率约为1%，但这些患者大多患有林奇综合征。多项研究突显了复杂的肿瘤微环境，可能需要针对基质和免疫联合治疗来提高免疫检查点抑制剂的疗效。在胰腺癌中，基质屏障可以限制全身抗肿瘤治疗和T细胞进入这些肿瘤。目前尚无大型II/III期研究评估免疫检查点抑制剂在dMMR/MSI-H胰腺癌一线治疗中的应用。Pembrolizumab已被批准用于包括胰腺癌在内的dMMR/MSI-H实体瘤的二线和后线治疗。

5. MSI在小肠腺癌中的作用

小肠腺癌是一种罕见的癌症，但10%~20%的病例发生dMMR/MSI-H。Lynch综合征患者一生中发生小肠腺癌的风险为5%~12%。有研究表明免疫检查点抑制剂在dMMR/MSI-H小肠腺癌中有效，而且Pembrolizumab已被推荐用于实体瘤二线和后线治疗。鉴于小肠腺癌中dMMR/MSI-H的相对较高的频率及其治疗意义，在小肠腺癌患者中识别dMMR/MSI-H非常重要。

6. MSI在肝细胞癌中的作用

dMMR/MSI-H在肝细胞癌中非常罕见，＜1%的肝细胞癌病例会发生dMMR/MSI-H。然而，在非肝硬化、非病毒感染肝脏的患者中，其发生率高达16%。IMbrave150研究显示，Atezolizumab联合Bevacizumab比Sorafenib具有更高的生存获益，成为晚期不可切除肝细胞癌一线治疗的金标准。HIMALAYA试验显示，在不可切除和转移性HCC患者中，联合使用Durvalumab和Tremelimumab具有疗效。尽管缺乏在dMMR/MSI-H肝细胞癌中使用免疫检查点抑制剂的数据，但无论MMR状态如何，免疫检查点抑制剂已经是一线标准治疗的一部分。

破解耐药机制，探索检测策略

1. dMMR/MSI-H消化道肿瘤对免疫检查点抑制剂的原发性和获得性耐药

破解原发性和获得性耐药的机制可能有助于找到合适的免疫检查点抑制剂联合治疗方法，从而提高缓解率和长期疾病控制。抗原提呈的丧失、肿瘤微环境的变化、替代性免疫检查点的激活、干扰素信号的改变、T细胞排除或功能障碍以及肿瘤内高度异质性已被证明是导致免疫检查点抑制剂耐药的原因。在dMMR结直肠癌中，PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂的联合使用显示出更高的反应率，这支持了激活替代性免疫检查点的作用。但干扰素信号缺陷、T细胞排斥和肿瘤微环境在耐药中的作用很少受到关注，后续需要大量研究。

2. MSI和PD-L1及TMB的关系

TMB被定义为每兆碱基的突变总数，并且MSI-H肿瘤与TMB-H之间存在关联。dMMR/MSI-H的肿瘤中体细胞突变率高，每兆碱基超过10个突变，往往会出现MSI-H表型。TMB-H与突变相关的新抗原有关，这些新抗原显示在肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ分子上。细胞毒性CD8+T淋巴细胞可以识别肿瘤细胞上的这些新抗原，这种免疫反应随后导致PD-L1表达上调，使肿瘤能够逃避免疫相关死亡。因此，使用免疫检查点抑制剂抑制PD-1/PD-L1可以通过上调肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）来触发肿瘤细胞死亡。

在临床实践中，MSI-H肿瘤患者往往存在TMB-H，这部分患者更倾向从免疫治疗中获益，检测MSI的经济成本比检测TMB更低。当然，在MSI-H肿瘤中，TMB的高低存在差异。且约3%左右的MSS的患者中也会出现TMB-H的情况，所以普遍认为TMB-H和MSI-H是消化道肿瘤患者免疫检查点抑制剂应答的独立预测生物标志物，TMB-L与较低的应答相关，TMB-H对免疫治疗的疗效预测作用需要进行更多前瞻性研究来验证。

3. 目前检测平台及检测要点

通过组织免疫组化（IHC）、聚合酶链反应（PCR）和下一代测序（NGS）等方法检测MSI，可为临床治疗提供重要指导。

CAP和ASCO最新对免疫治疗时MSI/MMR检测推出了指南，指南中推荐在结直肠癌中应该首选IHC或者PCR的方法检测，经过验证的NGS也是可选策略。而在胃癌中仅推荐了IHC和PCR的方法，肝胆胰肿瘤中首推IHC检测MMR。

基于目前免疫治疗给患者带来的获益，检测出dMMR或MSI-H，均可以使用免疫治疗，基于MMR/MSI并不完全一致，如经济条件可以，建议同时检测MMR和MSI。

参考文献

Mencel J, Alves A, Angelis V, Gerlinger M, Starling N. State of the art: Targeting microsatellite instability in gastrointestinal cancers. Crit Rev Oncol Hematol. 2024;199:104387.

责任编辑：Marie
排版编辑：栗子