首页 > 文章详情

2024 WCLC 丨 SMARCA4通过调节神经内分泌转录因子和REST剪接控制SCLC的状态可塑性

08月19日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 WCLC

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。近日，WCLC官网已披露部分摘要。美国斯隆—凯特林癌症研究所Esther Redin专家团队，发表了SMARCA4通过调节神经内分泌转录因子和REST剪接控制SCLC的状态可塑性的研究结果。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

研究标题：

SMARCA4 Controls State Plasticity in SCLC Through Regulation of Neuroendocrine Transcription Factors and REST Splicing
SMARCA4通过调节神经内分泌转录因子和REST剪接控制SCLC的状态可塑性

摘要号：MA19.03

背景

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌病例的15%，可分为神经内分泌（NE）分化程度不同的转录亚型。大多数（约75%）SCLC 肿瘤（包括SCLC-A（ASCL1+）和-N（NEUROD1+）亚型）表现出高NE特征。最近的证据支持亚型之间的可塑性，即在疾病进展过程中或获得性化疗耐药时偏向于采用低NE状态。值得注意的是，参与SCLC亚型转换的调节因子尚未完全确定。可控制SCLC亚型可塑性的药物治疗靶点具有重要的临床应用价值。在此，我们评估了SMARCA4（SWI/SNF 复合物的催化亚基）在肿瘤可塑性中的作用以及作为SCLC治疗靶点的作用。

方法

研究中在CCLE和公共患者数据库中评估SMARCA4的表达水平。SCLC细胞经SMARCA4/2双ATP 酶抑制剂FHD-286处理后，进行了ATACseq和RNAseq实验。在高ne的SCLC患者来源的异种移植（PDXs）中，通过 ChIPseq 鉴定了SMARCA4的 DNA结合谱。FHD-286和afatinib的联合在体外和体内一组化疗耐药的SCLC PDXs中进行了测试。

结果

在SCLC细胞系和患者数据库中，SMARCA4的表达与NE基因呈正相关。用FHD-286对SMARCA4进行药理抑制可诱导NE特征的丧失，并在激活非NE因子的同时下调神经内分泌和神经元信号通路。从机制上讲，SMARCA4与NE系转录因子ASCL1和NEUROD1的启动子结合，并与其他NE基因（包括SYP、FOXA1、FOXA2、INSM1、CHGA和DLL3）结合。通过整合ChIPseq和RNAseq数据，对SMARCA4的高可信靶点进行富集分析，揭示了SMARCA4在SCLC中调节的顶级GO生物过程中与神经元相关的通路。此外，ATAC-seq实验表明，SMARCA4失活会改变染色质的可及性，主要是在增强子区域，从而抑制NE程序。与此同时，SMARCA4还控制着已知的NE表型抑制因子REST。我们发现，REST的RNA剪接因子SRRM4仅在同时具有高SMARCA4和NE/神经元特征的肿瘤类型中表达。有趣的是，SMARCA4与SRRM4的转录起始位点结合，促进REST剪接成非活性的神经元特异性异构体REST4，以维持SCLC中的NE状态。此外，用FHD-286抑制SMARCA4可在纳摩尔剂量下抑制SCLC NE细胞的增殖（中位数IC50=90）。对SMARCA4的药理抑制通过上调ERBB家族成员及随后的下游靶标ERK和AKT的表达，驱动ERBB和神经调节素-1（NRG1）通路的激活。FHD-286与泛ERBB抑制剂afatinib联用，在SCLC细胞系中显示出很强的协同作用，与单药治疗相比，能诱导更多的细胞死亡。SMARCA4和ERBB的双重靶向对化疗耐药的SCLC PDX也有很强的抗肿瘤作用。

结论

综上所述，我们提供的证据表明，SMARCA4是NE表型的关键调控因子，也是治疗SCLC的潜在治疗靶点。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-HYF