埃及Gellan Alaa Mohamed Kamel教授等近日发表了一项荟萃分析，综合分析了接受 BTK抑制剂治疗的患者发生乙型肝炎病毒再激活（HBVr）的风险，评估重新激活的时间间隔，确定发生 HBVr 的患者的特征，并阐明此类重新激活事件导致的临床后果。本文特邀郑州大学第一附属医院张蕾教授针对该研究进行点评，详情如下。
研究详情
研究背景
乙型肝炎病毒（HBV）感染的进展受病毒复制和宿主免疫反应之间动态相互作用的影响。即使在血清学痊愈的患者中，也能在肝细胞和外周血单核细胞中检测到 HBV。有报道显示，接受免疫抑制治疗的患者会出现 HBV 再激活，导致肝炎复发、肝功能失代偿和肝功能衰竭等严重的临床后果。
美国胃肠病学协会（AGA）和亚太肝病研究协会（APASL）已根据治疗类型实施了 HBVr 风险分层策略，接受免疫抑制治疗的患者被分为以下几类：如果再激活率达到 10%，则为高风险；如果再激活率在 1%～10%，则为中度风险；如果再激活率低于 1%，则为低风险。APASL、AGA、欧洲白血病感染会议（ECIL-5）和美国临床肿瘤学会（ASCO）为准备接受系统抗癌治疗的患者提供了HBV 筛查、管理和 HBV 预防建议的相关指南。然而，由于 HBVr 的风险程度尚未确定，目前还没有关于新型靶向疗法布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKIs）的相关建议。
伊布替尼是高效的选择性 BTKi，作为治疗复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的突破性疗法早年前便获得了 FDA 批准。此后，FDA又批准伊布替尼用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）、初治CLL/SLL、复发/难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和复发/难治性慢性移植物抗宿主病（R/R cGVHD）。2017年和2019年，第二代BTKIs阿可替尼和泽布替尼分别获批用于R/R MCL的治疗。
BTKIs的作用机制包括阻断BTK酶的活性，破坏BCR信号传导，抑制B细胞活化和抗体产生。在临床实践中，医生对HBV DNA 阴性、HbsAg 阴性、HBs抗体阳性或阴性的患者在接受BTKIs治疗时的抗病毒预防持有不同的态度，所以有必要整合个别研究中获得的有关接受 BTKIs 患者 HBV 再激活风险程度的信息。因此，研究人员进行了这项系统综述和元分析，以解决个体研究存在的局限性并回答其结论不一致的问题。
该项研究旨在综合分析接受 BTKIs 治疗的患者发生 HBVr 的风险，评估重新激活的时间间隔，确定发生 HBVr 的患者的特征，并阐明此类再激活事件导致的临床后果。
最新研究结果
该研究纳入符合以下所有标准的研究：
1、研究呈现了接受 BTKIs 治疗的患者出现HBVr 的病例报告。
2、研究提供了开始使用 BTKIs 前的 HBV 标志物基线数据。|
研究选择和纳入研究的特点
通过数据库检索，本系统综述包括 18 项研究，其中包括 10 项病例报告和 8 项观察性研究。
图1 研究入选流程图
接受伊布替尼治疗的既往感染 HBV 患者的 HBVr 汇总结果
在 8 项观察性研究中，5 项偏倚风险较低，被纳入荟萃分析。从其余 5 项研究中汇总的既往感染过 HBV 的患者 HBVr 患病率为 6.6%（95% CI，2.9-14.6）。重新激活的持续时间从 2 个月到 42 个月。表 1 列出了8项研究的特征。
图2 接受伊布替尼治疗的既往感染过 HBV 的患者的 HBV 再激活情况汇总
接受阿可替尼和泽布替尼治疗的既往感染 HBV 患者的 HBVr 汇总结果
有1篇报告描述了接受泽布替尼和阿可替尼治疗的 HBV 既往感染史患者的 HBVr 特征。这份报告描述了14例（7.1%）接受阿可替尼治疗的既往HBV感染患者中有1例再激活病例，但在接受泽布替尼治疗的 1 例患者中未观察到再激活病例。
HBsAg 阳性感染患者中的 HBVr
有2篇报告描述了慢性 HBV 感染患者的 HBVr。在接受阿可替尼治疗而未进行HBV预防的慢性HBV感染患者中，1/1例患者出现了HBVr。与此相反，在接受 BTKIs 治疗前接受恩替卡韦作为预防措施的4例慢性 HBV 感染患者中没有出现再激活现象。
接受预防性治疗的既往 HBV 感染者与未接受 HBV 预防性治疗者的 HBVr 比较
有两项研究探讨了在伊布替尼用药前接受拉米夫定预防治疗并在随访期间继续用药的患者的 HBVr 。在一项研究中，预防组中有 1/73 例患者（1.4%）出现 HBVr，而未接受 HBV 预防的患者中则有 1/35 例患者（2.9%）出现 HBVr。另一项研究显示，5例接受 HBV 预防治疗的患者中没有出现再激活，而未接受 HBV 预防治疗的患者中有1/7例患者出现再激活。
HBVr 患者的临床特征
共报告了 18 例 HBVr，其中 14 例与伊布替尼有关，包括 2 例隐匿性乙型肝炎感染和 12 例既往 HBV 感染。其余4例分别是：1 例与泽布替尼有关，发生在既往感染HBV的患者中，3 例与阿可替尼相关（1 例慢性乙型肝炎，2 例既往感染乙型肝炎）。在报告了临床特征的17个病例中，10 例发生在 60 岁以上的人群中，而 7 例发生在 60 岁以下的人群中；13 例为男性，4 例为女性。大多数 HBVr 事件发生在开始使用 BKIs 后的第1年内。在报告的HBVr 的临床结果中，5 例 HBV 相关性肝炎复发、5 例 HBV 相关性肝衰竭、6 例 HBV DNA 无症状升高以及 2 例 HBVr 导致的死亡。除 2 例死亡病例外，大多数病例的 HBV 抗病毒治疗成功地使肝功能恢复正常并清除了血清中的 HBV，只有 2 例病例在 6 个月后 HBV 控制不理想。
HBV 再激活导致的死亡
Adnet 等和 Sun 等在其研究中记录了2例既往感染过 HBV 的患者因 HBVr 导致死亡的病例。Adnet 等还报告了1例 HBsAg 假阴性结果，归因于钩状效应，导致护理和住院治疗的延误。在这2个病例中，肝功能衰竭和随后的死亡都是在1周内突然发生的。
停用 BKIs 后的 HBV 再激活
根据 Herishanu 等和 Hammond 等分别开展的研究，即使在停用伊布替尼后也能观察到 HBVr，分别在停药 1.5 个月和 22 个月后发生再激活。Ni等的另一项研究报告了停用泽布替尼7.5个月后的HBVr。
再激活后的 HBsAg 假阴性
Tsuruya等和Adnet等均报告了再激活后HBsAg检测假阴性的情况。
研究结论
据我们所知，这是第一项描述接受 BTKIs 患者 HBVr 的研究。在临床实践中，医生们对接受 BTKIs 治疗的患者使用抗病毒预防措施的观点不一。本研究将巩固目前对BTKIs 诱发 HBVr 风险的认识。
该研究强调了以下发现：（1）在接受伊布替尼治疗的既往 HBV 感染者中，HBVr 的发生率处于中等水平（6.6%）。(2）大多数 HBVr 事件发生在开始使用 BTKIs 后的第一年内。(3）HBVr 的临床结果各不相同，包括相关肝炎复发、相关肝衰竭、HBV DNA 无症状升高以及因 HBVr 导致的死亡。(4）除2例死亡病例外，大多数病例的 HBV 抗病毒治疗成功地使肝功能恢复正常并清除了血清中的 HBV。(5) 即使在停用 BTKIs 后，HBV 仍有可能再次活化。(6)重新激活后的 HBsAg 假阴性可归因于 HBsAg 逃避突变或钩状效应，从而导致准确诊断的延误，在某些情况下还会导致死亡。
郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任，淋巴瘤病区主任
河南省淋巴瘤诊疗中心副主任
中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员
河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主任委员
河南省医师协会肿瘤医师分会副会长
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长
中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会常务委员
河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员
张蕾教授：BTKIs是目前B细胞肿瘤治疗的重要靶向药物。这项研究评估了接受BTKIs治疗的患者发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活的风险。通过对 18 项研究的荟萃分析，发现接受第一代BTKi治疗的既往感染 HBV 患者中，HBV 再激活的发生率为 6.6%。大多数 HBVr 事件发生在开始使用 BTKIs 后的第1年内。除2例死亡病例外，大多数病例的 HBV 抗病毒治疗成功地使肝功能恢复正常并清除了血清中的 HBV。此外，研究还发现即使在停用 BTKIs 后，HBV 仍有可能再次活化，以及 HBsAg 检测可能出现假阴性结果。
这项研究的结果对临床实践具有指导意义。医生在为患者制定治疗方案时，应考虑到 BTKIs 治疗可能导致 HBV 再激活的风险，并在必要时采取预防措施。此外，对于已经发生 HBV 再激活的患者，应及时进行抗病毒治疗，以避免病情进一步恶化。同时，研究结果也提醒医生在进行 HBsAg 检测时，要注意假阴性结果的可能性，以避免延误病情的诊断和治疗。
[1] Azzam A, Khaled H, Ashry B O, et al. HBV Reactivation in Patients Receiving Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors (BTKIs): a Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Current Infectious Disease Reports, 2024: 1-13.
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