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Mol Cancer | 复旦大学吴小华团队首次评估新型多靶点激酶抑制剂chiauranib在卵巢癌患者中的疗效

08月14日

来源：iNature

铂耐药或难治性卵巢癌是一种高度致命的妇科疾病，治疗方案有限。Chiauranib是一种新型的小分子选择性抑制剂，可有效靶向Aurora B、CSF - 1R等多条通路，抑制细胞周期进程，提高抗肿瘤免疫功能，并通过VEGF通路促进肿瘤消退。

2024 年 8 月 9 日，复旦大学吴小华团队在 Molecular Cancer 在线发表题为 “ Efficacy and safety of chiauranib in a combination therapy in platinum-resistant or refractory ovarian cancer: a multicenter, open-label, phase Ib and II study ” 的研究报告。这是首个评估卵巢癌患者中新型多靶点激酶抑制剂chiauranib的研究。该研究发现， chiauranib与依托泊苷或周剂量紫杉醇联用可显著提高疗效，且不良反应可控。

继Ib期单药治疗研究后，又进行了II期研究，以评估chiauranib联合化疗的疗效。研究对象为复发性卵巢癌的中国患者。符合条件的患者接受chiauranib联合最多6个周期的化疗：依托泊苷( CE组)或周剂量紫杉醇( CP组)。经过联合治疗后，表现出完全或部分缓解、或病情稳定的患者进入维持治疗阶段，接受chiauranib单药治疗。根据RECIST v1.1标准，主要研究终点为无进展生存期( PFS )。

卵巢癌是一种高度致命的妇科恶性肿瘤，在全球女性中排名第八。 2020年，约有313,959例新病例被诊断，导致207,252人死亡。大多数患者被诊断为晚期疾病(III期或IV期)。治疗通常包括手术切除和化疗。然而，尽管最初对铂类化疗有积极反应，但超过75%的患者会复发。最终，几乎所有患者都对铂产生耐药性。铂类耐药是指在最近一次以铂类为基础的化疗后6个月内出现的疾病进展，其发生率较高，预后较差。

尽管单药化疗疗效有限，但仍是复发性铂类耐药卵巢癌的主要治疗手段。从机制上讲，抗血管生成治疗可以提高铂类耐药或难治性肿瘤的治疗效果。一些研究探讨了抗血管生成靶向疗法 (例如, VEGFR单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂( TKI )疗法)治疗卵巢癌，但仅从这些疗法获得的结果并不令人满意。总体而言，血管靶向单药治疗与非铂类单药化疗具有相似的疗效。尽管贝伐珠单抗已被FDA批准用于接受不超过2种先前化疗方案的铂类耐药卵巢癌，但由于中国尚未开展铂类耐药或铂类耐药卵巢癌的临床试验，贝伐珠单抗未被NMPA批准上市。因此，治疗铂耐药或铂难治性卵巢癌的临床需求仍未得到满足。

患者治疗反应的Swimmer图和PFS的Kaplan - Meier图（图源自 Molecular Cancer ）

Chiauranib是一种极光激酶B (AURKB)、集落刺激因子1受体(CSF-1R)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)/血小板衍生生长因子受体(PDGFR)/c-Kit受体的多靶点激酶抑制剂，是一种口服活性的有丝分裂和新血管生成双途径抑制剂，可高度选择性结合和抑制与有丝分裂、慢性炎症和血管生成相关的激酶。基于多靶点激酶抑制剂的作用机制，其抗肿瘤作用是多方面的，而不仅仅是抑制血管生成。特别值得注意的是，由于其对AURKB的抑制活性，它在现有的抗血管生成TKIs中是独一无二的。

AURKB是极光有丝分裂激酶家族的一员，监测细胞周期和增殖中几个关键过程的正常功能。有丝分裂相关激酶Aurora B的过度表达与上皮性卵巢癌患者预后不良有关。Chiauranib在几种人类肿瘤异种移植模型中也显示出很高的抗肿瘤功效。在其首次人体临床试验中，18名晚期实体瘤患者接受了chiauranib治疗，以确定其耐受性和药代动力学，其中一名卵巢癌患者接受了65 mg的chiauranib治疗，病变大小减少了23.5%。 基于这些数据，50mg /天被确定为chiauranib单药治疗的最大耐受剂量，并假设如果chiauranib与化疗联合治疗铂耐药或难治性卵巢癌可能会更有效。

在这项研究中，首次对新型多靶点激酶抑制剂chiauranib在铂类耐药卵巢癌患者中进行了评价。 Chiauranib与依托泊苷或周剂量紫杉醇联合使用可显著提高治疗效果，不良反应可控。这需要对这种新的治疗方法进行进一步的临床研究。有必要进行一项Ⅲ期研究，评估chiauranib联合周剂量紫杉醇与安慰剂联合周剂量紫杉醇治疗铂类耐药卵巢癌(包括铂类耐药和透明细胞癌)的有效性和安全性。正在进行的Ⅲ期临床试验( NCT04921527 )和转化研究的结果令人期待。目前，样本调查显示，除了通过VEGFR抑制肿瘤新生血管的形成外，还表现出高选择性抑制Aurora B，独特地影响肿瘤细胞周期进程和细胞增殖。同时，降低Aurora B磷酸化可有效逆转癌细胞的紫杉醇耐药性。

参考文献

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02076-x

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