首页 > 文章详情

TIGIT：MNC对他的“爱”，终究是错付了

08月12日

来源：上海市胸科医院呼吸内科张波博士

2024 年 8 月 8 日，默沙东在其官方网站宣布了 III 期 KeyVibe-008 研究达到预设的 OS 无效标准。该研究是一项随机、双盲、全球、 III 期临床研究，旨在评估针对 TIGIT 的单克隆抗体 vibostolimab 联合默沙东的拳头产品 —— 帕博利珠单抗及含铂双药治疗在广泛期小细胞肺癌中的疗效及安全性，而对照组选择的是小细胞肺癌当前的标准治疗，即罗氏的拳头产品阿替利珠单抗联合含铂双药治疗。该研究的主要研究终点为 OS ，次要研究终点包括独立评审委员会评估的 PFS 及 ORR 。研究预计纳入 460 例患者。在本次预设的期中分析时， OS 达到了预设的无效性终止标准，研究提前终止。此外，双免疫治疗相较于单免疫治疗具有更高的不良反应发生率。

“ 小细胞肺癌的有效治疗仍然非常具有挑战性，患者 5 年生存率仅为 7% ，治疗进展有限，创新性研究及药物在改善这部分患者预后中发挥了重要作用。我们将会继续研发新的治疗手段来治疗这一疾病，同时非常感谢参与研究的患者及研究者等 ” 。在新闻稿中，默沙东肿瘤领域负责人，全球高级副总裁 Marjorie Green 讲到。

帕博利珠单抗几乎创造了一个现象级神话。在实体肿瘤领域的巨大成功，使得默沙东坐稳了免疫治疗的头把交椅。在全球，该药目前已经在实体瘤中获得了近 40 个适应症，成为最成功的商业化药物。去年，凭借超过 250 亿美金的全球销售额，帕博利珠单抗顺利取代修美乐，登顶药王宝座。在非小细胞肺癌领域，帕博利珠单抗单药或联合化疗已经拿到全人群适应症，但是，在小细胞肺癌领域，帕博利珠单抗却存在难以言说的痛。由于不恰当的统计分析计划，帕博利珠单抗在小细胞肺癌一线治疗的关键注册临床研究，即 KeyNote-604 研究错失 OS 终点并被 FDA 拒绝审批上市，从而错失了成为全球首个在小细胞肺癌领域上市的 PD-1 产品，同时，由于这一关键研究的失败，使得其已获批的三线适应症被迫撤销，遭遇双重打击。显然默沙东并不想错失小细胞肺癌这块蛋糕，虽然小细胞肺癌仅占肺癌比例的 15% 左右，但考虑到肺癌作为发病率最高的恶性肿瘤，较大的人群基数决定了小细胞肺癌仍然代表了数量庞大的人群。与 TIGIT“ 联姻 ” ，可能是默沙东翻身的良好绝佳机会。本次默沙东选择将自己的拳头产品与 TIFIT 进行联合，硬刚罗氏率先在小细胞肺癌领域建立的标准治疗，希望在这一领域能够打一场漂亮的翻身仗，毕竟在小细胞肺癌领域，罗氏凭借着 IMpower-133 研究的成功，顺利将阿替利珠单抗推至广泛期小细胞肺癌的一线标准治疗，并成为首个在这部分患者中获批的免疫检查点抑制剂，成为新的标准治疗手段。但在非小细胞肺癌领域，阿替利珠单单抗虽然获批了在 PD-L1≥50% 这部分患者的适应症，但 1%~49% 的这部分患者， IMpower-110 研究同样由于统计设计的原因而错失 OS 的主要研究终点，在这部分患者中并未获批适应症，且阿替利珠单抗在非小细胞肺癌患者中的应用远没有帕博利珠单抗那样广泛，因此，罗氏同样将希望寄托在 TIGIT 抗体身上，希望在 TIGIT 的加持下，能够挑战默沙东的帕博利珠单抗联合化疗所奠定的一线标准治疗，但遗憾的是，近期，罗氏向全球公布的数据中，这一组合在非小细胞肺癌患者中，挑战默沙东的标准治疗同样以失败告终。

近 10 年来，以 PD-1 及 PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂的成功，使企业希望找到更多免疫检查点抑制剂，重现 PD-1 和 PD-L1 的神话，虽然包括 CTLA-4 、 Lag-3 、 TIGIT 等新的靶点陆续被发现，且在小部分实体瘤中获得批准，但是并未重现 PD-1 的辉煌。在肺癌这一最大的实体瘤，上述靶点更是均以失败告终。

或许，是时候开始放弃对免疫的执着，开始聚焦其他新的技术了。

08月12日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

凭借超过 250 亿美金的全球销售额，帕博利珠单抗顺利取代修美乐，登顶药王宝座