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【综述】食管癌的药物输送机会：目前的治疗和未来的前景

2024年08月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌是全球第六大癌症死亡原因，5年生存率为20%^[1]。局部疾病的存活率可高达50%，局限于食管黏膜的浅表肿瘤的存活率可高达70%。目前的临床标准治疗包括化疗或放化疗，然后进行食管胃切除术，并考虑对残留疾病进行辅助免疫治疗。一篇发表于Mol. Pharmaceutics上的综述总结了当前治疗方案中面临的挑战，并讨论了新型靶向疗法和化疗给药平台。【肿瘤资讯】整理如下，以觞读者。

一、食管癌的临床治疗

本节详细介绍了当前的治疗方法，强调了挑战，并回顾了临床上正在进行和临床前评估的新策略。

内镜治疗

局限于黏膜未侵袭到黏膜下层（T1a）且没有疑似淋巴结受累的肿瘤可通过内镜下黏膜切除术（EMR）切除。
内镜黏膜下剥离术（ESD）是一种更复杂的切除技术，其目标是切除侵入黏膜下浅层的肿瘤。ESD的扩大标准包括任何大小、高或中等分化、无淋巴管侵犯且侵入黏膜下层<500 μm（巴黎分型为SM1）的肿瘤，这些肿瘤可通过内镜获得阴性切缘。

手术

对于肿瘤较大的患者（Ⅱ/Ⅲ期），切除需要通过部分或近全食管切除术进行手术切除，并进行重建，最常见的是使用胃导管。根据肿瘤的位置，多学科团队中的外科医生确定切除的范围和方法。食管远端三分之一处的肿瘤通常通过Ivor Lewis食管胃切除术切除，这是一种在单一麻醉下进行的两阶段手术，包括移动远端食管和胃，然后创建用作“新食管”的导管，通过腹腔内入路。随后解剖胸内食管，切除标本，并通过右侧经胸入路将近端原位食管与胃导管进行吻合。食管中段肿瘤通过McKeown或3孔食管切除术切除，经胸、经腹部和经宫颈入路。该手术首先通过右胸游离胸内食管，然后游离腹内食管和胃，并将胃腔食管化，接着解剖近端食管并在左颈部进行吻合，以达到适当的边缘。

可切除疾病的新辅助治疗

截至本文发文为止，在日本和西方国家，新辅助放化疗是食管鳞癌（ESCC）手术前的标准治疗。新辅助放化疗对ESCC的效果非常显著，因此目前有试验正在探讨初始放化疗后表现出完全临床反应的患者进行手术或临床监测的作用。
截至本文发文为止，对于EAC，关于最佳新辅助治疗策略的争论仍在继续。尽管大多数中心的标准治疗包括新辅助化疗或放化疗，然后进行手术切除。
截至本文发文为止，对于因局部侵袭重要结构，位于近端或因合并症或虚弱无法耐受食管切除术进而无法切除的肿瘤患者，不进行手术的化放疗是标准治疗方法。

免疫治疗

截至本文发文为止，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均获批用于晚期和辅助的联合治疗，目前正在对其新辅助治疗正在进行试验。

二、肿瘤靶向治疗的新兴目标

人类表皮生长因子受体2（HER2）

截至本文发文为止，尽管HER2似乎是一个有前途的靶点，但食管癌中抗HER2靶向治疗的临床效果不佳，这表明有必要进一步研究HER2在食管癌病理生物学中的作用，以及开发更多肿瘤特异性HER2靶向治疗的潜在作用。

血管内皮生长因子（VEGF）

截至本文发文为止，FDA批准的治疗食管癌的唯一血管生成抑制剂是雷莫芦单抗，这是一种单克隆抗体，可结合并阻断VEGF受体，从而阻止新血管的形成。阿帕替尼是另一种VEGF受体抑制剂，已获FDA批准用于治疗胃癌，并在临床试验中显示出治疗转移性食管癌的前景。VEGF可能是一种有用的食管癌亚型侵袭性的标志物，仍有机会改善其靶向性和延长生存期。

表皮生长因子受体（EGFR）

截至本文发文为止，尚无批准用于治疗食管癌的单克隆抗体。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有一部分研究结果，值得进一步研究，特别是它们对EGFR通路的影响。

哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）

依维莫司治疗食管癌患者，无论是联合化疗还是作为单药治疗，疾病进展率和无进展生存率均略有提高。这些初步研究值得进一步跟进，以确定针对mTOR通路治疗食管癌的可行机制。与mTOR通路相关的较新靶点是TRIM44，对EAC具有预后价值，是未来有希望的靶点。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）

截至发文为止，FDA批准的CDKI疗法包括帕博西尼、阿贝西利等。这些抑制剂仅在临床用于治疗乳腺癌，尚未批准用于治疗食管癌。

Yes关联蛋白1（YAP1）

YAP1在几种肿瘤相关通路中起关键作用。特别是SOX9176和EGFR177的上调，分别对应致瘤性和化学抗性的增加。

紧密连接蛋白18.2

截至发文为止，佐贝妥昔单抗正在接受FDA的快速审查，用于治疗缺乏HER-2表达的晚期胃癌。由于制造问题，FDA的批准被推迟。佐贝妥昔单抗在局部晚期可切除食管癌的新辅助或辅助治疗中的疗效仍有待确定。

三、新颖的输送机制

文中讨论四种有希望的食管癌治疗输送体制：纳米颗粒、支架、抗体药物偶联物、嵌合抗原受体T细胞。

纳米粒子

改善全身输送的一种解决方案是将药物有效载荷包装成纳米粒子，这会增加体内半衰期和在疾病部位的积累。这些直径为10-500纳米的颗粒通常包裹化疗药物或小分子疏水剂，并且易于进行表面改性以引入靶向肿瘤的部分。载药纳米粒子于2000年代中期首次用于治疗食管癌，abraxane(nab-paclitaxel)现已获得FDA批准。由于碳基纳米技术具有潜在的生物相容性、易于合成和引入表面改性的独特能力，因此也开展了大量的临床前研究，例如碳纳米粒子、碳纳米管和石墨烯。然而，与大多数聚合物或陶瓷纳米粒子一样，这些碳材料由于受到物理结构和亲水性的影响，有效负载化疗药物的能力受到限制。

支架

全身化疗输送面临的两个关键挑战是药物在肿瘤中的积累有限和脱靶毒性。支架主要用作治疗食管癌引起的恶性吞咽困难的姑息措施，特别是在转移性或无法切除的情况下。使用支架与化疗联合治疗食管癌的优势包括缓解食管肿瘤阻塞、通过改善口服摄入提高患者生活质量，以及将药物直接输送到食管黏膜表面的肿瘤部位。其中包括药物涂层支架、腔内姑息性近距离放射治疗、新型药物洗脱支架等。

药物偶联物

一种替代递送平台是抗体-药物偶联物（ADC）。ADC依靠抗体作为归巢机制，将高效化学制剂运送到特定靶标。截至发文为止，有十多种FDA批准的治疗方法，ADC处于现代医学的最前沿。GPC1-ADC（MMAE）、enfortumab vedotin和Fv-LDP-D3-AE在体外和体内均显示出疗效，显示出使用ADC治疗食管癌的前景。

四、总结

食管癌是致命的恶性肿瘤之一，但由于该领域的研究不足，治疗方案仍然有限。虽然新辅助放化疗和食管胃切除术的三联疗法改善生存，但只有局部或局部晚期疾病患者才适合手术切除。通过对食管癌特定疾病靶点和给药平台的了解，开发更有效的治疗方案潜力是巨大的。讨论的几种方法值得进一步的临床评估和改进，以解决与食管癌相关的问题。

参考文献

[1] Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statitics.2019. Cancer J Clin.2019;69:7-34.
[2] Sabatelle RC, Colson YL, Sachdeva U, et al. Drug Delivery Opportunities in Esophageal Cancer: Current Treatments and Future Prospects. Mol. Pharmaceutics.2024;21:3103-3120.

责任编辑：肿瘤资讯-Lisa
排版编辑：肿瘤资讯-Lisa