首页 > 文章详情

突破儿童AML治疗瓶颈，聚焦AML细胞免疫疗法的最新进展与展望

2024年08月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是儿童常见的白血病之一，尽管治疗方法不断进步，但预后仍不理想^[1]。传统化疗和造血干细胞移植面临着高复发率、严重毒副作用等挑战。靶向治疗和免疫疗法虽有潜力，但仍存在靶点特异性不足、脱靶毒性、疗效持久性等问题。此外，AML的异质性和微环境免疫抑制也增加了治疗难度。本文综述了儿童AML细胞免疫疗法的最新进展，探讨了克服这些临床困境的潜在策略。

传统疗法困境催生新希望，细胞免疫疗法“崭露头角”

尽管传统化疗和造血干细胞移植在儿童急性髓系白血病（AML）治疗中取得了一定的进展，但仍面临着严峻挑战。高复发率、严重毒副作用以及部分患者对传统疗法耐药等问题，使得儿童AML的总体治愈率难以提升，亟需探索新的治疗策略^[2]。近年来，细胞免疫疗法在血液肿瘤治疗领域，特别是急性淋巴细胞白血病（ALL）中取得了突破性进展，为儿童AML的治疗带来了新的希望。与传统疗法相比，细胞免疫疗法具有精准靶向杀伤肿瘤细胞、持久免疫监控等优势，有望克服传统疗法的局限性，为儿童AML患者带来更有效的治疗选择。目前，在儿童AML领域主要探索的细胞免疫疗法包括^[2]：

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞是经基因工程改造的T细胞，能特异性识别和杀伤表达特定抗原的肿瘤细胞。在AML中，CD123和CD33是目前研究最多的靶点^[3-6]。多项针对这两个靶点的临床试验正在进行中，初步结果显示出一定的疗效。然而，由于这些抗原也表达在正常造血细胞上，脱靶毒性仍是一个主要挑战。

TCR-T细胞疗法

TCR-T细胞疗法是另一种有前景的细胞免疫治疗方法，在儿童AML治疗中正逐步受到关注。与CAR-T细胞不同，TCR-T细胞能够识别细胞内的抗原肽，这些抗原肽通过主要组织相容性复合体（MHC）呈递在细胞表面^[7]。

在AML治疗中，WT1是一个备受关注的靶点。WT1（Wilmstumor1）是一种在75%~90%的AML患者中过表达的蛋白，被认为是微小残留病灶（MRD）的潜在标志物^{[8, 9]}。多项研究提示，WT1高表达与AML患者的预后和复发显著相关，对指导AML治疗具有重要的临床价值^{[8, 10]}。靶向WT1的TCR-T细胞疗法已经在成人AML患者中显示出希望，可以降低造血干细胞移植后的复发风险^[11]。

目前，有几项针对儿童和年轻成人AML患者的TCR-T细胞疗法临床试验正在进行中。这些试验主要关注WT1和其他AML相关抗原，如PRAME^[11-13]。研究者们希望通过这些试验，评估TCR-T细胞疗法在儿童AML患者中的安全性和有效性。

TCR-T细胞疗法的优势在于可以靶向MHC类分子提呈的肿瘤相关抗原，包括一些细胞内抗原，可识别范围更为广泛，这可能为克服AML的异质性提供新的途径。然而，这种疗法也面临一些挑战，如MHC限制性（需要患者的HLA类型与TCR匹配）、可能的脱靶效应，以及在儿童患者中的安全性和有效性还需要更多的研究来验证。

图片 1.jpg

图1 儿童AML中的细胞免疫疗法^[2]

更精准，更安全，WT1-TCR-T细胞疗法为儿童AML带来新希望

为了克服现有细胞免疫疗法面临的挑战，全球科学家们正积极探索新的策略。其中，荷兰乌得勒支大学的Dr. S Nierkens团队在Journal for Immuno Therapy of Cancer上发表了一项令人振奋的研究成果，为儿童复发性AML带来了新的希望^[13]。

这项研究聚焦于WT1这一在AML患者肿瘤细胞上过表达的蛋白^[9]。Dr. S Nierkens团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对脐带血来源的T细胞进行改造，成功敲除了其内源性TCR，并整合了靶向WT1的TCR，构建出eTCR^-/-WT1-TCR-T细胞。

图片 1.png

图2 eTCR^-/-WT1-TCR-T细胞生产流程图^[13]

研究结果显示，这些改造后的T细胞能够精准识别并高效杀伤WT1阳性的肿瘤细胞。体外实验表明，eTCR^-/-WT1-TCR-T细胞在与WT1阳性肿瘤细胞共培养后，表现出更强的激活水平和细胞毒性，并分泌更高水平的杀伤性细胞因子。更重要的是，在模拟儿童AML骨髓微环境的3D模型中，eTCR^-/-WT1-TCR-T细胞展现出优异的迁移能力和杀伤效果，能够有效杀伤WT1阳性的儿童复发AML细胞，而对正常细胞没有表现出毒性，安全性良好^[13]。

这项研究为预防造血干细胞移植后AML复发提供了一种潜在的新策略。它不仅展示了WT1-TCR-T细胞疗法在儿童AML治疗中的巨大潜力，也为开发“现货型”细胞产品开辟了新的方向。

儿童AML“征途漫漫”，细胞疗法未来可期

尽管挑战重重，儿童AML的治疗前景依然充满希望。近年来，细胞免疫疗法，特别是WT1-TCR-T细胞疗法的进展，为我们点亮了新的希望之光。这项技术精准狙击WT1 阳性肿瘤细胞，有望为复发性和难治性儿童AML患者提供更安全、更有效的治疗选择。

展望未来，科学家们将持续探索以下方向，推动细胞免疫疗法在儿童AML治疗中取得更大突破：

更精准的靶点选择策略：除了WT1，研究者们正在积极探索其他AML特异性抗原，以及开发能够识别多种抗原的TCR-T细胞，以提高疗效并降低脱靶效应的风险。
优化细胞制备和基因编辑技术：通过改进细胞培养条件、基因编辑工具和递送系统，可以进一步提高TCR-T细胞的制备效率、功能活性以及安全性。
探索联合治疗方案：将WT1-TCR-T细胞疗法与化疗、靶向治疗、其他细胞免疫疗法等相结合，有望产生协同效应，提高治疗效果。
克服肿瘤微环境免疫抑制：深入研究AML的免疫逃逸机制，开发针对性的策略来逆转肿瘤微环境的免疫抑制，增强TCR-T细胞的抗肿瘤活性。

我们相信，随着这些研究的不断深入，细胞免疫疗法必将在儿童AML的治疗中发挥越来越重要的作用。在不久的将来，我们将有望攻克这一顽疾，为患儿们带来更光明的未来。

参考文献

[1]         ZWAAN C M, KOLB E A, REINHARDT D, et al. Collaborative Efforts Driving Progress in Pediatric Acute Myeloid Leukemia [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(27): 2949-62.
[2]         EPPERLY R, GOTTSCHALK S, VELASQUEZ M P. Harnessing T Cells to Target Pediatric Acute Myeloid Leukemia: CARs, BiTEs, and Beyond [J]. Children (Basel), 2020, 7(2).
[3]         ARCANGELI S, ROTIROTI M C, BARDELLI M, et al. Balance of Anti-CD123 Chimeric Antigen Receptor Binding Affinity and Density for the Targeting of Acute Myeloid Leukemia [J]. Molecular Therapy, 2017, 25(8): 1933-45.
[4]         THOKALA R, OLIVARES S, MI T, et al. Redirecting specificity of t cells using the Sleeping Beauty system to express chimeric antigen receptors by mix-and-matching of VL and VH domains targeting CD123+ tumors [J]. PLoS ONE, 2016, 11(8).
[5]         MARDIROS A, DOS SANTOS C, MCDONALD T, et al. T cells expressing CD123-specific chimeric antigen receptors exhibit specific cytolytic effector functions and antitumor effects against human acute myeloid leukemia [J]. Blood, 2013, 122(18): 3138-48.
[6]         WANG Q S, WANG Y, LV H Y, et al. Treatment of CD33-directed chimeric antigen receptor-modified T cells in one patient with relapsed and refractory acute myeloid leukemia [J]. Molecular Therapy, 2015, 23(1): 184-91.
[7]         RAFIQ S, PURDON T J, DANIYAN A F, et al. Optimized T-cell receptor-mimic chimeric antigen receptor T cells directed toward the intracellular Wilms Tumor 1 antigen [J]. Leukemia, 2017, 31(8): 1788-97.
[8]         CHEN C, CHEN Z, CHIO C L, et al. Higher Expression of WT1 With Lower CD58 Expression may be Biomarkers for Risk Stratification of Patients With Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia [J]. Technol Cancer Res Treat, 2021, 20: 15330338211052152.
[9]         ROSENFELD C, CHEEVER M A, GAIGER A. WT1 in acute leukemia, chronic myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome: therapeutic potential of WT1 targeted therapies [J]. Leukemia, 2003, 17(7): 1301-12.
[10]       ARIBI A, SALHOTRA A, AFKHAMI M, et al. WT1-mutated acute myeloid leukemia is sensitive to fludarabine-based chemotherapy and conditioning regimens [J]. Leuk Lymphoma, 2023, 64(11): 1811-21.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

2024年08月11日

赵瑞

漯河市中医院 | 血液内科

急性髓系白血病（AML）是儿童常见的白血病之一，尽管治疗方法不断进步，但预后仍不理想[1]。传统化疗和造血干细胞移植面临着高复发率、严重毒副作用等挑战。靶向治疗和免疫疗法虽有潜力，但仍存在靶点特异性不足、脱靶毒性、疗效持久性等问题。此外，AML的异质性和微环境免疫抑制也增加了治疗难度。

2024年08月11日

李娟

六安市人民医院 | 病理科

内容很精彩，值得学习！

2024年08月11日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

在AML中，CD123和CD33是目前研究最多的靶点