免疫治疗在肿瘤领域取得了令人瞩目的突破，也是肺癌最重要的治疗手段之一。肿瘤患者普遍存在情绪压力，而情绪压力对免疫治疗会产生什么样的影响呢？
2024年5月13日，中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳教授团队在国际顶尖医学期刊《Nature Medicine》（IF：82.9）上发表了题为“Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer”的原创性研究论文。该研究为全球首个探索情绪压力与肿瘤免疫治疗疗效相关性的前瞻性研究（STRESS-LUNG-1），结果提示，伴随情绪压力的患者具有更短的中位PFS、更低的ORR和更高的疾病死亡风险，并提出了联合生物-心理因素（Psycho-biomarker）预测肿瘤免疫治疗疗效的新模式。
美国斯坦福大学医学院访问教授
肿瘤大数据智能化应用湖南省工程研究中心 副主任
通讯作者在Nature Medicine、JITC等杂志发表论文
主持国自2项，湖南省优青、教育厅优青、湖南省卫生健康高层次人才
2020/2022年ASCO口头报告、2023年ESMO口头报告
人民好医生·金山茶花计划（肺癌领域）优秀典范专家
中华医学会肿瘤学分会青年委员会 委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会 委员
中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会 委员
国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会 副主委
CSCO青委会常委、非小细胞肺癌、肿瘤生物标志物专委会委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会青委会 会长
湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会 主委
湘雅二医院肿瘤中心吴芳教授为该论文的独立通讯作者，湘雅二医院肿瘤中心胡春宏教授和曾月及李艺正2名博士研究生为共同第一作者。湘雅二医院胸部肿瘤MDT团队刘先领教授、王小平教授、周建松教授、马芳副主任医师、张晓洁副研究员、邱振华主治医师、邓超主治医师、夏春芳副主任护师以及复旦大学附属中山医院梁斐统计医师等多学科专家共同参与。该研究获得“科技创新-2030”重大项目、国家自然科学基金面上项目及湖南省自然科学基金优青项目的资助与支持。
研究背景
当前，免疫治疗是肺癌最重要的治疗手段之一，极大地改善了患者生存。然而，仅少部分患者可从中持久获益，亟待确立精准预测免疫治疗疗效的标志物。既往大量研究主要集中在生物标志物（如PD-L1及TMB等），但仍无法满足临床精准治疗的需求。越来越多的证据表明，精神心理因素在肿瘤发生发展及预后中具有重要的作用。
情绪压力（Emotional distress，ED）是机体面对应激源表现出的一种消极情绪反应，主要表现为抑郁、焦虑等症状，在肿瘤患者中普遍存在，约有33.0%-77.2%的肺癌患者会出现抑郁和/或焦虑症状。持续或反复的ED可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴及交感神经系统，损害机体免疫功能，促进免疫抑制性肿瘤微环境形成，并与多种癌症较差的预后相关。近年来，临床前研究证据表明ED可降低荷瘤小鼠对PD1/PD-L1抑制剂的反应。然而ED是否影响免疫治疗疗效，尚缺乏前瞻性临床研究证据支持。
对此，吴芳教授团队开展了一项前瞻性观察性队列研究，旨在评估ED与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线免疫治疗疗效关系（NCT05477979）。
研究设计
这是一项研究ED与晚期NSCLC一线免疫治疗疗效相关性的前瞻性观察性临床研究（STRESS-LUNG-1）。该研究纳入接受PD-1/PD-L1抑制剂作为一线治疗的初治IIIB-IV期NSCLC患者，利用患者健康问卷抑郁量表-9（PHQ-9）及广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7），分别评估患者基线和治疗后的抑郁和焦虑症状。根据患者基线有无抑郁和/或焦虑症状，将患者分为ED组（PHQ-9或GAD7≥5）和无ED组（PHQ-9和GAD7<5）。根据RECIST1.1标准评估患者免疫治疗疗效，使用EORTC QLQ-C30量表评估生活质量。
研究的主要研究终点是无疾病进展生存期（PFS）；次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和生活质量（QoL）；探索性分析包括ED的动态变化和潜在的外周血标志物。
图1. 临床研究设计图
研究结果
该研究共纳入227例患者，大多数患者为男性（92.5%）、IV期（58.1%）、PS评分1分（81.1）、年龄<65岁（56.8%）、吸烟者（87.2%）、肺鳞癌（61.7%）、PD-L1阳性（71.8%）及ICI联合治疗（94.7%）。根据患者基线有无伴随ED状态，分为ED组（n=111）和无ED组（n=116）。根据ED的严重程度，分为轻度ED组（55.9%）和中至重度ED组（44.1%）。根据抑郁和焦虑症状组成，ED组包含仅抑郁（47.8%）、仅焦虑（9.0%）和抑郁合并焦虑症状（43.2%）。ED组中具有更高比例的女性（P = 0.018）及非鳞癌患者（P = 0.004），其它基线特征在ED和无ED组中分布均衡。
图2. 不同情绪压力状态的分布
与晚期NSCLC患者更差的免疫治疗疗效相关
主要研究终点
本研究的主要研究终点是PFS，经过16.0月的中位随访，一共观察到了137例PFS事件，总人群的中位PFS为9.2个月。较无 ED 组，ED组具有更短的中位PFS（7.9 vs 15.5个月，HR=1.73，P=0.002）。在亚组分析中，情绪压力与更短的中位PFS的趋势均存在。多因素Cox回归分析显示ED（HR=1.63，P=0.006）和IV期（HR=1.72，P=0.012）是PFS的不良预测指标，PD-L1表达≥50%（HR=0.42，P=0.002）是PFS的有利预测因素。此外，在使用倾向性匹配评分法（PSM）和逆概率加权（IPTW）平衡临床基线特征后，ED仍显示出与更差的PFS的相关性。在ED程度与PFS的分析中，轻度ED组（HR=1.78，P=0.004）和中至重度ED组（HR=1.67，P=0.017）均显示出更差的中位PFS。
图3. 情绪压力与NSCLC免疫治疗PFS的关系
图4. 经PSM和IPTW匹配后情绪压力与NSCLC免疫治疗PFS的关系
次要研究终点
在次要研究终点的分析中，总人群ORR为54.6%，ED组较无ED组显示出更低的疾病缓解率（46.8% vs 62.1%，OR=0.54，P=0.022）。轻度ED（OR=0.61，P=0.121）和中至重度ED组（OR=0.46，P=0.024）也显示出了更低的ORR。总体人群的中位OS尚未成熟，与无ED组相比，ED组死亡风险更高（HR =1.82，P=0.016），两组间的1年OS率分别为70.4% vs 80.8%，两年OS率为46.5% vs 64.9%。轻度ED（HR=1.59，P=0.112）和中至重度ED组（HR=2.11，P=0.010）也显示出了更高OS事件的趋势。此外，情绪压力与晚期NSCLC患者降低的生活质量相关。
图5. 情绪压力与NSCLC免疫治疗ORR及OS的关系
情绪压力的动态变化
本研究探索性分析了ED的动态变化情况，共有187例患者完成了基线及治疗后（Time2）的ED状态评估，其中133例（71.1%）的ED状态在基线和Time2保持一致。基于Time2的ED状态，与无ED组相比，ED组中位PFS更短（HR=1.91，P=0.001），发生OS事件风险更高（HR=2.09，P=0.010）。此外，与ED持续组相比，ED缓解组可以观察到更高的ORR水平（P=0.004）和更长的中位PFS（HR=0.51，P = 0.030）。新发ED与从不ED与的ORR和中位PFS无明显差异（P=0.449），但新发ED组出现OS事件的风险增加（HR=2.42，P = 0.048）。
图6. Time 2情绪压力状态与NSCLC免疫治疗疗效的关系
图7. 情绪压力动态变化与NSCLC免疫治疗疗效的关系
情绪压力的潜在外周血生物标志物
本研究探索性地分析了基线时血清皮质醇及促肾上腺皮质激素（ACTH）的水平。共有210名患者接受了血清皮质醇和ACTH的检测，与无ED组相比，ED组的患者血清皮质醇水平高于无ED组，且较高的血浆皮质醇水平与缩短的中位PFS（HR=1.55，P = 0.014）和更高的OS事件风险相关（HR=1.82，P = 0.021）。
图8. 情绪压力、应激激素及NSCLC免疫治疗疗效的关系
总结与展望
本研究结果表明在一线接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中，伴随情绪压力的患者具有更短的中位PFS、更低的ORR和更高的疾病死亡风险，提示情绪压力与晚期NSCLC患者的免疫治疗抵抗密切相关。此外，该研究创新性提出了联合生物-心理因素（Psycho-biomarker）预测肿瘤免疫治疗疗效的新模式。当代医学倡导多元化的生物-心理-社会医学模式，在临床诊疗过程中，肿瘤患者情绪压力的筛查与全程管理十分重要，情绪压力干预可能是提高肿瘤免疫治疗疗效的潜在策略。
据悉，吴芳教授团队还发起了一项前瞻性多中心BRIO研究（NCT05979818），旨在评价情绪压力药物干预联合免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效及安全性，以期为提高肺癌免疫治疗疗效提供新的治疗方案。
Zeng Y, Hu CH, Li YZ, et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. Published online May 13, 2024. doi:10.1038/s41591-024-02929-4
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