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张蕾教授：MRD指导下的CLL有限期治疗策略——机遇与挑战

08月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是多发于老年人的惰性疾病，近年来随着免疫化疗策略的应用，部分患者（尤其是具有良好预后特征的患者）可实现 MRD 阴性，且这部分患者的临床预后较好。随着新机制药物的开发及其在联合治疗中的使用，CLL 的治疗模式及前景发生了显著变化，MRD检测和MRD指导下的治疗策略也更多的在临床试验中进行了尝试。近日，Curr Oncol Rep杂志上发表了一篇综述，其中部分章节概述了MRD指导下的有限期治疗策略进展。本文特邀郑州大学第一附属医院张蕾教授针对该研究进行点评，详情如下。

目前，临床试验正在探讨基于 MRD 指导的靶向治疗的不同方法。这些方法之间的主要差异包括：MRD评估的时间点不同、检测方法不同以及中止或继续治疗的标准不同。

德国慢性淋巴细胞白血病研究小组（GCLLSG）在几项2期试验中评估了一种策略，即MRD指导下的维持治疗：在2次随访中，外周血（PB）达到uMRD的患者以及完全缓解（CR）的患者可以停止维持治疗。在CLL2-BAG研究中，87%的初治/复发难治性CLL患者在苯达莫司汀减瘤后接受了维奈克拉联合奥妥珠单抗治疗，达到uMRD，大多数患者能够在尽可能早的时间点停止维持治疗。

CLARITY试验引入了一种新的疾病控制方法，将达到uMRD的个体时间考虑在内。在6个月内达到uMRD的患者接受了额外6个月的治疗，总共接受了12个月的维奈克拉和伊布替尼治疗，而在12个月内达到uMRD的患者则接受了总共24个月的治疗。在该研究中，治疗 6 个月后，24% 的患者达到 uMRD，并接受了 12 个月的治疗；治疗 12 个月后，58% 的患者 MRD 阴性，并接受了总共 24 个月的治疗。在复发/难治患者的 2 期研究中初步探索的这一策略，将在初治人群的 3 期 FLAIR 研究中得到进一步研究。

单臂 2 期 BOVen 试验探讨了对初治 CLL/SLL 患者采用 MRD 指导的治疗策略。治疗包括泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉，如果 PB/骨髓（BM）中uMRD（通过流式细胞术评估≤ 10^-4）达到预定标准，则在 8-24 个周期后停止治疗。中位随访时间为 40 个月（4.1-47.4），治疗持续时间为 10 个周期（IQR 8-14），96% 的患者 PB达到uMRD；中位 8 个月（IQR 6-11.5）后，92% 的患者 PB 和 BM 中达到uMRD。对BOVen的长期随访表明，uMRD的持久率很高。BOVen的耐受性良好，89%的患者达到了主要终点。这些数据进一步支持了BOVen方案在初治 CLL/SLL患者中的疗效。

另一项以 MRD 为指导的 2 期试验探讨的是阿可替尼、维奈克拉、奥妥珠单抗（AVO）三联疗法，纳入了经治疗的CLL患者，不受预后标志物状态限制。结果显示，阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的三联疗法显示出持久疗效，但TP53突变的高危患者疗效并不理想。主要终点是C16D1进行的通过流式细胞术检测的uMRD：根据 iwCLL 标准，获得 BM uMRD 和完全缓解(CR) 的患者将停止治疗。部分缓解（PR）患者将继续接受9个周期的阿可替尼和维奈克拉治疗，并在C25D1进行第二次评估。如果此时未达到uMRD，则继续进行阿可替尼和维奈克拉治疗，直至病情进展或发生了不可耐受的毒性事件。中位随访时间为27.6个月，在C16D1时，38%的受试者达到BM uMRD的CR。一般来说，具有高危遗传学特征的患者，其uMRD率低于整个研究人群。而这项研究的主要终点未达到，BM uMRD 的患者比例相对比较高，这表明需要进一步探讨这一策略的应用价值。目前进行中的AMPLIFY 3 期试验正在探讨这一策略，同时也旨在解决另一个问题：阿可替尼与其他药物联合组成的有限期治疗策略是否安全有效。

目前，关于将MRD 作为预后工具尚未达成共识，在常规的临床实践中广泛使用 MRD 之前必须解决几个难题。首先，检测方法需要标准化。虽然 10-4 的阈值与化疗的长期临床预后具有良好的可比性，但较低的反应值对缓解深度也有参考价值，并可对反应动力学（MRD 转换）进行连续跟踪。未来即将开展的针对新的靶向治疗组合的临床研究中，应该进一步探索对深度缓解的潜在影响。为了与标准治疗尤其是基于MRD的疗法相关，必须使用符合监管标准且同样可用的 MRD 方法来进行比较。第二点，需要定义理想的 MRD 隔室。CLL 是一种多隔室疾病，不仅会影响骨髓和血液，还会影响其他淋巴组织和淋巴外组织。某些药物，尤其是抗 CD20 抗体，会优先清除外周血中的细胞，而对其他部位的细胞清除效果较差。有研究证实，骨髓的 CR 或 PR 与 uMRD关系不大，而对于 PB 和 BM MRD 结果不一致的患者，结果也不完全清楚。为了解决这些问题，目前正在尝试使用血浆中游离 DNA 来检测MRD，以提供不同隔间中残留疾病的信息。这种检测方法还可以跟踪和应对新克隆和潜在突变的出现。这间接引出了第三点：必须考虑 MRD 缓解的质量，因为并非所有 uMRD 患者的缓解时间都一样长，尤其是高危人群，他们接受下一次治疗的时间更短。这表明，遗传学因素在缓解的稳定性方面发挥了作用。

大咖点评

张蕾

博士、博士后、主任医师、教授、硕士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任，淋巴瘤病区主任
河南省淋巴瘤诊疗中心副主任
中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员
河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主任委员
河南省医师协会肿瘤医师分会副会长
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长
中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会常务委员
河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员

张蕾教授：可测量/微小残留病 (MRD) 越来越多地整合于不同血液恶性肿瘤的管理中，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等。目前而言，我们知道MRD 在 CLL诊疗中具有以下几方面的应用价值。

首先，MRD 可以作为预后工具，帮助医生预测患者的治疗效果和疾病发展。例如，达到 uMRD（无法检测的微小残留病）的患者可能具有更好的预后。其次，MRD 指导的治疗策略可以帮助医生更精准地制定治疗方案。根据患者的 MRD 结果，医生可以决定是否继续或中止治疗，以及选择合适的靶向药物。此外，对 MRD 的研究还有助于深入了解 CLL 的发病机制，为开发更有效的治疗方法提供依据。然而，目前领域内对于MRD的这些作用仍存在争议。

本文概述了目前临床试验中基于 MRD 指导的靶向治疗的不同策略，以及存在的一些问题。各种试验方法的主要差异在于 MRD 评估的时间点、检测方法和治疗中止或继续的标准。然而，将 MRD 作为预后工具尚未达成共识，还需要解决检测方法标准化、定义理想的 MRD 隔室和考虑 MRD 缓解质量等问题。未来的研究需要进一步探索这些方面，以提高 MRD 在 CLL 诊疗中的应用价值。

参考文献

[1] Stumpf J, Al-Sawaf O. Chronic Lymphocytic Leukemia: Time-Limited Therapy in the First-Line Setting and Role of Minimal Residual Disease[J]. Current Oncology Reports, 2024, 26(2): 136-146.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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