尽管目前在普通人群中，Omicron导致的住院率和死亡率均已显著下降，但其对血液肿瘤患者仍然是一种致命威胁。全球最大的一项“EPICOVIDEHA”研究显示，血液肿瘤住院患者感染Omicron的总致死率高达16.5%。此外，随着Omicron毒株不断变异，新型免疫逃避变体不断出现，二次/多次感染的风险增加。
近日，重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心刘耀教授团队在Journal of Infection杂志上发表了一项注册的多中心、前瞻性临床研究，结果显示血液肿瘤患者新冠Omicron BA.5.2感染后半年内二次感染率高，但严重程度较低。该研究为国内首个大样本数据，对临床具有重要指导价值。
基于此，【肿瘤资讯】特邀刘耀教授以及重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心副主任医师 李军博士接受采访，分享研究开展初衷并剖析该研究结果的临床指导意义。
重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心主任
美国南加州大学博士后
重庆英才-创新领军人才
重庆市岗位学雷锋标兵
重庆市淋巴瘤精准诊疗国际合作工作站领街专家
重庆市十佳科普使者
刘耀教授科普工作站首席专家
重庆大学医学院血液系统疾病课程组组长
重庆大学附属肿瘤医院淋巴瘤联合诊疗专家组首席专家
主要从事于淋巴肿瘤与造血千细胞移植的基础与临床研究主持国家自然科学基金课题3项、军队创新课题及教育部重点课题各1项，发表论著200余篇。副主编专著1部。获国家科技进步二等奖1项、中华医学会科技进步一等奖1项、重庆市科技进步一等奖2项、重庆市科普讲解大赛一等奖1项。获得国家发明专利3项。担任中华血液学分会青委会副主任委员、中华老年医学会血液学分会常委、中华医学会血液学分会淋巴系统疾病学组委员、中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会委员、中国血液病专科联盟白血病自体移植协作组副组长、CSCO中西部免疫缺陷相关淋巴瘤诊治协作组组长、重庆市中西医结合学会精准医学与分子诊断专委会主任委员国家自然科学基金、重庆市药监局重点实验室评审专家《重庆医学》《国际检验医学杂志》编委，JHO、Leukemia Research杂志审稿人。
重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心
副主任医师，医学博士，博士后
重庆市英才B卡
重庆市抗癌协会成员
重庆抗癌协会血液肿瘤专业委员会成员
华西血液学博士毕业，主要从事血液肿瘤的临床及基础研究，相关成果发表SCI论文11篇，中文核心论文4篇。在全国血液学学术会议发言3次，ASH 2023年壁报2篇，EHA 2024壁报3篇。
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深入探索血液肿瘤患者新冠二次感染的独立危险因素及其临床意义
李军博士：本研究采用单因素和多因素Logistics回归分析探讨了血液肿瘤患者新冠二次感染的独立危险因素，以期提前识别高危患者群体，并据此调整防控措施，具有较大的临床意义。
这项研究的核心在于确保样本量的充足性、变量选取的科学性以及数据收集的完整性。本研究共纳入了572例血液肿瘤患者，并基于广泛文献回顾、临床实践经验及专家意见进行了关键的变量选择，主要涵盖以下6个方面：
患者一般信息（性别、年龄）；
疫苗接种信息（接种针数）；
血液肿瘤患者的诊治信息（包括诊断及感染前的化疗药物、化疗总疗程）；
初次Omicron感染信息（症状持续时间、是否发生肺炎）；
初次感染时是否有免疫细胞计数明显下降（包括严重T细胞减少、B细胞耗竭、NK细胞减少）；
初次Omicron感染后3~6周Anti-S-RBD IgG水平。
多因素Logistics回归分析结果表明，以下变量为潜在的独立危险因素：
既往新冠疫苗接种不足3针（即未接种加强针），这包括了只接种1~2针或者未接种的患者，OR值分别为2.03和2.05；
初次Omicron感染3~6周后anti-S-RBD IgG 水平低(<16.2ng/mL) （OR=2.42, 95% CI:1.52-3.86, P<0.001）。
对于这2个独立危险因素的解读，个人认为有以下几点：首先，虽然新冠病毒在不断变异，疫苗的保护作用受到一定质疑，但本研究数据显示，接种了新冠疫苗（尤其是加强针）的患者发生天然感染后，肺炎发生率降低，anti-S-RBD IgG水平更高，二次感染发生率也相应降低。这表明新冠病毒抗原之间存在交叉，前期的疫苗接种对于血液肿瘤患者仍然有保护性，后续完善疫苗接种仍然具有价值。
其次，anti-S-RBD IgG抗体能封闭新冠病毒刺突蛋白的受体结合域（S-RBD），阻止其与人类呼吸道上皮细胞血管紧张素转换酶2（ACE2）的结合，防止病毒入体，是一种保护性抗体。该抗体水平的动力学研究显示，初次感染后3~6周anti-S-RBD IgG水平处于上升阶段，6~8周左右达峰值，随后在半年内逐渐下降。理论上，在初次感染半年内，受此抗体的保护，二次感染发生几率低。但是由于病毒S蛋白的高突变性，抗体逃逸现象明显，导致二次感染。
最后，本研究数据统计结果也确证了初次感染后3~6周anti-S-RBD IgG水平低（<16.2ng/mL）是二次感染高危因素。此外，感染后3~6周anti-S-RBD IgG水平的影响因素，已在本研究团队此前发表在Journal of Medical Virology杂志的研究中进行了详细阐述，主要与患者B细胞计数、疫苗接种、初次Omicron感染症状持续时间（即病毒体内清除时间）等因素相关。综上所述，只要新冠病毒仍在Omicron及其分支阶段流行，本研究得出的二次感染危险因素可作为重要参考，有助于临床上识别高危患者群体。
总体而言，这些发现对于个性化治疗方案的制定具有启示作用，主要涉及二次感染高危患者的管理：一是建议无绝对禁忌情况下，完善新冠疫苗（加强针）接种；二是化疗前若处于新冠流行情况，建议酌情考虑降低化疗强度，并且一旦出现新冠疑似症状建议尽快进行病毒核酸检测，并请相关科室协助治疗新冠。这些措施有助于降低新冠对血液肿瘤患者在本病治疗期间的风险。
进一步探讨血液肿瘤患者中Anti-S-RBD IgG水平与新冠二次感染风险的相关性
李军博士：本研究表明初次感染Omicron后3~6周检测的Anti-S-RBD IgG水平与二次感染之间存在显著正相关。此外，研究还发现：
非二次感染组的anti-S-RBD IgG中位值为30.8 ng/mL，显著高于二次感染组 (19.4 ng/mL，P<0.0001) ；
anti-S-RBD IgG 水平与距离二次感染时间间隔呈现正相关性，其Spearman相关系数为0.4436（95%CI: 0.2929-0.5728，P<0.0001），基本表明抗体水平越高，二次感染发生时间越晚；
鉴于anti-S-RBD IgG滴度是一个连续变量，为明确其作为预测二次感染（分类变量）的cut off值，本研究采用了限制性三次样条（RCS）方法，并确定了cut off值为27.01 ng/mL。
若将anti-S-RBD IgG水平作为预测二次感染的指标，其敏感性与特异性尚需在后续前瞻性研究中深入验证。然而，基于当前分析，我们认为在新冠病毒S-RBD区域变异相对有限（如均属Omicron变异株）的情况下，该抗体在血液肿瘤患者群体中展现出了良好的二次感染预测潜力。尽管如此，将anti-S-RBD IgG水平作为预测指标在临床实际应用中仍面临两大挑战：一是新冠病毒持续变异导致的抗体逃逸现象，其不确定性增加了预测的复杂性；二是检测试剂盒的标准化问题，需确立统一的参考标准以确保结果的准确性和可比性。
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全面解读新冠二次感染研究对临床实践中血液肿瘤患者治疗管理策略的指导意义
刘耀教授：众所周知，自从新冠进入Omicron时代，在普通人群中的住院率和死亡率显著下降。然而，2022年全球最大的一项“EPICOVIDEHA”研究结果显示，血液肿瘤住院患者感染Omicron的总致死率高达16.5%，表明其对血液肿瘤患者仍然是一种致命威胁。
本研究是在重庆地区Omicron变异株流行期间（2022.10-2023.1）开展的一项多中心、前瞻性的注册研究。我们通过检测血液肿瘤患者首次感染Omicron后的保护性抗体水平，并将其与普通人群及实体癌患者进行了对比分析，同时探讨了影响抗体水平的因素，以期实现以下3个目标：
探究血液肿瘤患者这个免疫功能低下的人群面对Omicron感染后的抗体反应水平；
借助新冠Omicron病毒感染潮，来推测该人群对其他病毒感染（比如EBV、CMV）时的抗体反应能力；
获取初次Omicron感染后抗体反应不佳的危险因素，协助临床识别二次感染高危血液肿瘤患者。
该研究成果已发表于Journal of Medical Virology杂志上，主要的结果及结论包括：
血液肿瘤患者对Omicron BA5.2感染的抗体反应明显受损，感染后3~6周anti-S-RBD IgG浓度显著低于健康人群和实体癌患者；
感染后抗体反应不佳的危险因素主要是既往未接种新冠疫苗、各种原因导致的B细胞耗竭（0~10/μL）。
随后，我们继续对入组患者进行了随访，目的是探索半年内二次感染发生率、严重程度以及危险因素。其中，在危险因素分析中，我们把初次感染后anti-S-RBD IgG水平作为一个可能与二次感染密切相关的变量，纳入统计分析。最终，通过统计分析，我们获得了本研究中血液肿瘤患者发生Omicron BA.5.2感染半年内二次新冠感染的发生率、临床严重程度以及危险因素的结果，也顺利在Journal of Infection杂志发表。该研究对临床的启示、指导意义，我个人认为主要有以下3点：
填补了数据空白。本研究首次报道了血液肿瘤患者二次感染发生率、ICU入住率、肺炎发生率、归因病死率等流行病学数据，让临床医师对血液肿瘤二次感染的临床特征、疾病转归形成了整体观，做到心中有数；
探索二次感染高危因素有助于临床医生识别高危患者，从而在新冠间断流行期间提前预防、早期诊断、调整化疗强度以及尽早干预，最大程度保证患者本病治疗期间的安全；
证实了anti-S-RBD IgG水平与二次感染之间的相关性，并确定了cut-off值，该指标可考虑作为新冠流行期间，血液肿瘤患者入院后的常规筛查项目，当患者出现症状时，结合该指标情况，指导下一步早期安排新冠感染确诊检测。
那么，关于对高危人群的治疗管理策略的影响，个人认为主要体现在两个方面：首先是有利于早期诊治新冠感染。当出现疑似新冠感染病例时，结合上述危险因素，要尽快安排确诊试验，及时诊治新冠。其次是有助于对高危患者本病治疗方案的审视，尤其是新冠流行期间。虽然二次感染数据提示临床严重程度明显下降，但仍需考虑化疗期间合并新冠感染带来的风险。
展望未来，探索降低血液肿瘤患者新冠感染风险与提升治疗效果的关键措施
刘耀教授：研究表明，无论是接种疫苗后还是发生了新冠天然感染后，血液肿瘤患者抗体反应确实比较差，进而可能带来更多的严重病例以及反复多次感染的风险，影响本病的治疗完整性以及预后，同时也增加了患者的经济负担。结合本研究团队的这几项研究结果，我建议血液肿瘤患者在无绝对禁忌的情况下，尽可能完成疫苗接种。特别是在经历新冠感染后，及时接种疫苗对此类患者的免疫保护尤为重要！因此，研发适合免疫缺陷人群的疫苗，可能对血液肿瘤患者新冠防控具有重要意义。此外，对于被识别为高危的患者群体，在局部新冠流行期间，应当警惕二次/多次感染可能性，提前制定合适的化疗强度。一旦患者出现相关症状，应当尽早完成新冠诊治。
综上所述，采取上述措施将有助于改善血液肿瘤患者新冠二次/多次感染风险，降低重症发生率，为本病治疗保驾护航！
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排版编辑：Mathilda
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