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EGFR 20周年：20大最有影响力研究排名（1-5）

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年是发现EGFR突变的20周年，期间出现了许多关键性的临床研究，推动了这个领域的快速发展，改变了EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的诊疗实践。Lung Cance主编邀请了21位专家对筛选出来的87篇论文进行匿名投票，并按照得到得总票数和总得分进行排名，其中有59篇论文至少得到了一票¹。候选论文的纳入标准主要包括：1）改变肿瘤学的治疗和发展模式。2）改变EGFR突变阳性早期和晚期NSCLC患者的当前诊疗实践。3）改变EGFR突变阳性NSCLC基础和转化医学的发展。4）导致药物在主流国家获批上市的临床研究等。

20大最有影响力的研究：

第一位：IPASS研究（Mok等，NEJM 2009），21/21人投票支持，总394分

IPASS研究之前，EGFR-TKI潜在获益患者的筛选更多是基于患者的临床特征，如亚裔女性、非吸烟和腺癌患者。IPASS研究首次证明，吉非替尼相比含铂双药化疗一线治疗EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性晚期NSCLC患者的中位PFS为9.6个月和6.3个月，HR=0.48，P＜0.001。反之，一线治疗EGFR野生型晚期NSCLC患者的中位PFS仅为1.6个月和5.5个月，HR=2.85，P＜0.001。以上结果彻底改变了临床肿瘤学家的观念，即需要从分子水平上识别EGFR的突变状态并以此作为是否使用EGFR-TKI的标准，这也导致了后续PCR和NGS技术的蓬勃发展。IPASS研究不仅改变了EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的诊疗实践，也拯救了吉非替尼这款药物。2012年4月15日，由于ISEL研究未能证明吉非替尼相比安慰剂二线治疗未经选择的NSCLC患者有显著的OS获益，吉非替尼在美国的相应适应症被撤回。但正是基于IPASS研究和IV期IFUM研究的积极结果，2015年7月13日，时隔三年有余，吉非替尼“再次”在美国获批上市，但这次的适应症变成：吉非替尼用于一线治疗EGFR敏感突变阳性的晚期NSCLC患者。

图片13.png 图1.IPASS研究PFS生存曲线²

第二位：PAPILLON研究（Zhou等，NEJM 2023），20/21人投票支持，总235分

虽然EGFR 20外显子插入突变（EGFR 20ins）和EGFR敏感突变都是在2004年被发现的，但直到2021年才有2款药物（埃万妥单抗和莫伯赛替尼）基于2项不同的II期临床研究积极的ORR和DOR结果被美国FDA加速审批并获批上市。遗憾的是，III期随机对照EXCLAIM-2研究却未能证明莫伯赛替尼相比含铂双药化疗一线治疗EGFR 20ins突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益（HR=1.04，P=0.803），于是，莫伯赛替尼在全球撤回。还好III期PAPILLON研究证明埃万妥单抗联合含铂双药化疗相比含铂双药化疗治疗EGFR 20ins突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，BICR评估的PFS分别11.4个月和6.7个月（HR=0.40，P＜0.001），这也是2004年EGFR 20ins突变被发现以来第一个成功的研究。有趣的是，虽然PAPILLON获得了第二高的投票数，但其总得分仅排在第五位，因为肿瘤医生更喜欢也更期待口服的EGFR-TKI类药物出现。

图片14.png 图2.PAPILLON研究，BICR和研究者评估的PFS生存曲线和森林图³

第三位：FLAURA研究OS获益（Ramalingam等，NEJM 2020），19/21人投票支持，总318分

FLAURA研究OS和PFS的结果均被投进了20大最有影响力的论文。在允许交叉的前提下（第一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼一线治疗失败发生疾病进展后如果明确存在EGFR T790M耐药突变可交叉使用第三代EGFR-TKI奥希替尼），奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者，中位PFS为18.9个月和10.2个月，HR=0.46，P＜0.001，有显著的PFS获益⁴；中位OS为38.6个月和31.8个月，HR=0.799，P=0.0462，有显著的OS获益⁵。纵观整个靶向治疗史，药物的获批上市均只基于PFS是否有显著获益，而FLAURA研究的OS获益首次打破了这个僵局。该结果的影响力之深远，哪怕FLAURA2或MARIPOSA研究都“相形见绌”，至今大多数肿瘤科医生仍坚持使用奥希替尼单药进行一线治疗，因为只有显著的PFS获益已经不能打动他们了。但由于PAPILLON研究的票数确实多了一票，哪怕FLAURA研究OS获益论文的总得分明显更高，按照预设的排名规则还是只能屈居第三位。

图片6.png 图3.FLAURA研究，OS生存曲线⁵

第四位：ADAURA研究OS获益（Tsuboi等，NEJM 2023），19/21人投票支持，总295分

ADAURA研究证实奥希替尼相比安慰剂3年辅助治疗接受肿瘤完全切除术（无论术后是否接受过辅助化疗）的IB-IIIA期（第7版TNM分期）EGFR敏感突变阳性NSCLC患者有显著的DFS获益。但如果没有OS获益的支持，3年奥希替尼辅助治疗的费用和副反应以及复发后的后续治疗策略不明均会掣肘该方案的广泛应用。好在最终显著的OS获益打消了以上顾虑，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%和73%，HR=0.49，P＜0.001，有显著的OS获益，在IB-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%和78%，HR=0.49，P＜0.001，亦有显著的OS获益。更长的随访后发现，奥希替尼组36-48个月相比24-36个月的复发风险更高，提示可能需要更长的辅助治疗时间来抑制残余的EGFR敏感突变克隆，目前已有一项名为TARGET的单臂研究探索奥希替尼5年辅助治疗IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC的有效性。

图片16.png 图4：ADAURA研究，II-IIIA期和IB-IIIA期患者OS生存曲线⁶

第五位：FLAURA2研究PFS获益（Jänne等，NEJM 2023），19/21人投票支持，总271分

FLAURA研究证实奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，达到了主要研究终点，研究者评估的中位PFS分别为25.5个月和16.7个月，HR=0.62，P＜0.001，BICR评估的中位PFS分别为29.4个月和19.9个月，HR=0.62。值得注意的是，在基线合并脑转移的患者中，两个治疗组的中位PFS分别为24.9个月和13.8个月，HR=0.47。当然，在研究结果发表之前，几乎所有胸部肿瘤医生都认为奥希替尼联合化疗的中位PFS在数值上会更长，但一个悬而未决的问题是，什么样的PFS获益增幅才能让患者甘愿同时接受奥希替尼和化疗，因为显而易见的是医疗成本和毒副作用的增加，此外OS结果的空白也限制了该方案的应用并让更多的医生持观望态度。值得欣喜的是，截至2023年1月8日，FLAURA2研究的OS成熟度达到了41%，奥希替尼联合化疗治疗组和奥希替尼单药治疗组的中位OS分别为NR和36.7个月，HR=0.75（95% CI 0.57-0.97），已有明显的OS获益趋势。

图片17.png 图5：FLAURA研究，（A）全分析集患者PFS生存曲线，（B）基线合并CNS转移患者的PFS生存曲线，（C）基线未合并CNS转移患者的PFS生存曲线，（D）OS生存曲线⁴

表1：87篇筛选出来的论文，21位匿名专家投票信息图片18.png

以上是20大最具影响力研究中排名第一至第五的研究，不难发现，这些研究均为突破性进展，要么改变了治疗模式并开创了治疗先河，要么取得显著OS获益并改变了现有的临床实践。正是这些研究，为肺癌患者带来了生的希望，更期待在下一个20年中，可以出现真正让肺癌成为慢性疾病的突破性进展。

参考文献

1. Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Lung Cancer (Auckl). 2024 Jun 22:15:87-114.
2. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.
3. Caicun Zhou, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051.
4. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
5. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
6. Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

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湖北省肿瘤医院 | 消化内科

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