【HER2学社-大师课】第二期 宋启斌教授：抗体偶联药物的创新之路与发展历程

ADC有效融合了特异性抗体的“精准”和细胞毒性药物的“高效”优势，是继单克隆抗体等疗法之后的一种极有潜力的新型药物。ADC药物由特异性抗体、连接子和细胞毒药物载荷三部分组成。特异性抗体与肿瘤细胞相应抗原结合，可作为细胞毒药物的导航系统；连接子在抗体和细胞毒药物载荷间起连接作用，可精准释放药物于肿瘤细胞。相比传统化疗，得益于靶点的选择性，ADC的治疗窗（有效剂量和最大耐受剂量的范围）显著扩大，具有低毒、高效的优势；而且新一代ADC药物的旁观者效应可以高效杀伤邻近异质性肿瘤细胞。

免疫球蛋白G（IgG）是ADC药物的主要骨架，人类IgG包括IgG1、IgG2、IgG3 和IgG4四个亚型，具有不同的溶解度、半衰期及不同的免疫效应细胞Fcγ受体（FcγR）亲和力。IgG1与FcRn结合时，能够诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞毒性作用（CDC），而促进杀伤肿瘤细胞。因此，新型ADC药物通常采用IgG1作为主要骨架。

连接子主要决定了ADC药物的总体稳定性、药代动力学特征等特性，理想的连接子在血液循环中应高度稳定，以确保有效载荷仅在靶病灶释放，从而精准杀伤肿瘤细胞。连接子大致可分为可裂解和不可裂解的连接子。其中可裂解连接子大致可分为酸性条件可裂解、可还原二硫键可裂解和酶可裂解连接子。目前新型ADC药物通常采用可裂解的连接子。

细胞毒药物有效载荷是ADC发挥抗肿瘤作用的关键组分，包括微管抑制剂、DNA剪切酶、I型拓扑异构酶抑制剂等类型。既往ADC药物有效载荷的重要挑战之一是在肿瘤内吸收和分布较差，而导致了低暴露和低疗效；目前新型ADC药物采用了高效细胞毒药物，例如I型拓扑异构酶抑制剂，更好地满足了ADC药物的需求，半数抑制浓度（IC50）值可达到纳摩尔甚至皮摩尔数量级。

三大结构不仅影响疗效，还对安全性有较大影响。最初的ADC药物使用鼠源抗体，但这类抗体具有免疫原性高、血清半衰期短等问题。目前新一代ADC一般采用人源化抗体或全人源抗体，具有良好的安全性。

连接子在到达靶病灶之前断裂，可导致细胞毒性药物作用于正常组织和细胞，从而导致产生较高的不良反应。因此研究者一直在致力于开发具有最小脱靶效应的稳定连接子，以减少脱靶毒性，增加安全性。

有效载荷在非靶部位的暴露程度很大程度上决定了ADC药物的耐受性。早期开发的ADC药物通常在非靶部位暴露而产生剂量限制性毒性，可能影响整体ADC药物的给药剂量和给药周期。另外，游离有效载荷的动力学特征也会影响整体ADC药物的安全性。

ADC从早期阶段到第一/二代药物，再到以德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）为代表的新一代药物的不断迭代，其发展已进入成熟阶段，目前已有多款药物进入临床应用，已有10多种ADC药物获得FDA批准用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗。

与母体药物相比，第一代ADC药物显示出有限的优势，主要是由于有效载荷效力不足和连接子的不稳定性。第二代ADC药物采用高效抗肿瘤活性的细胞毒药物，但具有较窄的治疗指数，且由于随机的偶联方式和对肿瘤组织的渗透有限而显示出较低的疗效。新一代ADC药物基本克服了既往ADC药物出现的问题和局限性，因此具有高活性和低毒性。第三代ADC代表药物有德曲妥珠单抗单抗（Enhertu®）以及其他2020年之后的ADC药物。

传统化疗药物具有多种局限性：缺乏肿瘤治疗特异性，作用于包括肿瘤组织和正常组织的全身系统；化疗毒性大，具有剂量限制性毒性，治疗窗窄，因此临床上很难给到足以根治肿瘤的治疗剂量。传统靶向治疗亦有局限性，通常缺乏强效细胞毒性，易发生耐药，一般通过二次突变或者旁路激活产生耐药性。

目前新型ADC药物的最大特点是载荷杀伤力强的细胞毒药物直达靶部位，最大程度上避免了细胞毒药物在非靶部位的脱落，最大耐受剂量相比传统化疗药物更高。相比传统化疗作用于全身，新型ADC药物的特异性抗体与细胞表面特异性抗原结合后，被内化后进入肿瘤细胞，并被特异性蛋白酶裂解，只在肿瘤细胞内发挥高效细胞毒作用，因此具有更低的最低有效剂量，可发挥更强效细胞毒作用。可见，ADC药物同时克服了化疗和传统靶向疗法的局限性，在结构上实现了新型药物的新突破，在创新药物发展过程中首次实现了精准“化疗”。