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MET第14外显子跳跃突变的治疗思考

08月01日

来源：上海市胸科医院呼吸内科张波博士

前言： MET 第 14 外显子跳跃突变是近几年研究非常热点的一条通路，目前已经有多款靶向治疗药物获得批准。本期推送，笔者将结合现有的研究证据，针对致病机制、药物治疗进展、耐药等，总结近 5 年这一领域的治疗进展。

特别注意： 对于单臂临床研究而言，由于分析时间节点 ( 会议报道和文章发表时有差异 ) 、不同分析人群 (ITT 人群和亚裔人群等 ) 有差异，导致同一款药物的数据有时会出现不同的结果。本文整理时，均以注册性临床研究首次全文发表的数据为准，酌情参考研究重要的后续更新数据。

1 、 MET 第 14 外显子跳跃突变 ( METex14 ) 的致病机制

传统的 EGFR 、 ALK 、 ROS1 融合等通路主要由于基因突变导致受体持续活化，与细胞生长、增殖有关的细胞信号转导通路持续激活，细胞增殖失控导致的。但 METex14 的致病机制与其他通路完全不同， 该突变主要通过增强受体的稳定性，导致信号通路激活。 正常情况下， MET 编码的 HGFR 通过 E3 泛素连接酶降解， MET 第 14 外显子编码的近膜区可以为 E3 泛素连接酶的锚定提供结合位点，为后续的泛素化降解做准备。 METex14 突变可引起外显子的跳读，使 MET 第 14 号外显子编码的蛋白质丢失近膜区， E3 泛素连接酶无法正常锚定，从而使受体无法被正常降解，稳定性增强，下游细胞信号转导通路被持续激活，导致肿瘤的发生及发展。

2 、 METex14 的发生率

从目前研究数据来看， METex14 突变的患者，发生率不一，为 1%-4% ，腺癌发生率在 2-3% 之间，肉瘤样癌发生比例最高，可达 7-30% 之间。

既往一项纳入 11205 例患者的研究分析了 METex14 的发生率，整体突变率为 2.7% ，其中，腺癌发生率为 2.9% ，肉瘤样癌的发生率为 7.7% ；在另一项纳入 687 例患者的测序数据中， 2.62% 的患者可以检测到这一突变，腺癌患突变率为 2.6% ，腺鳞癌患者为 4.8% ，肉瘤样癌为 31.8% ；一项纳入 850 例东亚人群的研究中， METex14 的发生率为 3.3% ，预后与不携带驱动基因突变的患者相似；而基于中国人群的一项分子流行病学研究发现，该突变的发生率仅为 0.9% 。目前， MET 基因的激活方式包括扩增、蛋白过表达及第 14 外显子的跳跃突变等，目前尚未发现这三种基因突变之间存在相关性。

流行病学数据

3 、哪些药物可供选择 ？

目前，公布注册性临床研究的药物包括卡马替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、赛沃替尼等。

卡马替尼： GEOMETRY mono-1 研究探索了卡马替尼治疗 METex14 及扩增患者的疗效及安全性。 卡马替尼剂量为 400mg ，口服，每日两次， 研究结果率先在 2019 年 ASCO 年会上公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》。这项研究共纳入 69 例既往经过 1-2 线治疗的和 28 例初治的携带 METex14 突变的肺癌患者。 经治和初治患者的 ORR 分别为 41% 和 68% ，中位反应持续时间分别为 9.7 个月和 12.6 个月；独立评审委员会评估的中位 PFS 分别为 5.4 个月和 12.4 个月； 13 例患者存在基线脑转移且病灶可评估的患者，颅内 ORR 为 54% 。 3 度以上全因不良反应发生率为 67% ， 13% 的患者出现治疗相关的严重不良事件并导致 11% 的患者治疗永久终止。 2% 的患者因外周水肿导致治疗终止。

卡马替尼的疗效数据

谷美替尼： GLORY 研究是一项开放标签、多中心、 Ib/II 期临床研究，纳入不适合接受化疗或既往接受过 1-2 线系统治疗后出现疾病进展的 METex14 患者。符合入组标准的患者接受 谷美替尼 300mg ，口服，每日一次 治疗。 84 例患者入组， 79 例患者纳入疗效分析，包括 44 例初治及 35 例经治患者。 整体人群的 ORR 为 66% ，初治和经治患者 ORR 分别为 71% 和 60% ；整体中位 DOR 为 8.3 个月，初治和经治患者分别为 15.0 个月和 8.2 个月；整体 DCR 为 84% ；整体中位 PFS 为 8.5 个月，初治和经治患者分别为 11.7 个月和 7.6 月，整体中位 OS 为 17.3 个月，初治和经治患者分别为不可评估和 16.2 个月。 14 例基线有脑转移的患者， 5 例靶病灶可评估的患者均观察到颅内客观响应。 治疗相关 3 度及以上不良反应发生率为 54% ，较常见的为水肿、粒细胞下降， 21% 的患者出现严重治疗相关不良反应，分别有 41% 和 37% 的患者因不良反应而导致谷美替尼治疗中断及剂量降低， 12% 的患者因不良反应而导致治疗永久性终止治疗。

谷美替尼的疗效数据

特泊替尼 ： VISION 研究为特泊替尼的上市提供了关键的循证医学证据，研究结果发表于《新英格兰医学杂志》，并在 JAMA Oncology 杂志发表了后续的数据更新。这是一项 II 期、单臂、多队列开放标签临床研究，其中队列 A 和队列 C 纳入 METex14 突变的患者。队列 A 作为首要分析集，队列 C 作为验证集，而两者之间的数据合并提供安全性分析数据。既往接受超过两线治疗的患者不允许入组， 特泊替尼剂量为 500 mg ，口服，每日一次。 队列 A 和队列 C 共计入组 313 例患者，全队列 ORR 为 51.4% ， DCR 为 76.0% ，中位 PFS 和中位 OS 分别为 11.2 个月和 19.6 个月；在初治的 164 例患者中， ORR 为 57.3% ， DCR 为 78.7% ，中位 PFS 为 12.6 个月，中位 OS 为 21.3 个月。在经治的 149 例患者， ORR 为 45.0% ， DCR 为 73.8% ，中位 PFS 和中位 OS 分别为 11.0 个月和 19.3 个月。两个队列治疗相关任何级别不良反应发生率为 91.7% ， 3 度及以上不良反应发生率为 34.8% ， 33.5% 的患者因不良反应而导致剂量降低， 14.7% 的患者因不良反应导致治疗永久终止。外周水肿是最常见的治疗相关不良反应，发生率为 67.1% ， 11.2% 的患者出现 3 度及以上外周水肿。

特泊替尼疗效数据

赛沃替尼： 该研究主要聚焦中国人群，研究设计与前几个研究相似，但入组的病理类型更聚焦于肺肉瘤样癌，既往接受过 1~2 种系统治疗的患者允许入组，符合入组标准的患者 按照体重 ( 以 50kg 作为截断值 ) 给予 600mg 或 400mg ，口服，每日一次 的赛沃替尼治疗，主要研究终点为独立评审委员会评估的 ORR 。最终，共计 84 例患者接受筛查， 70 例患者入组，中位随访时间 17.6 个月，全组患者 ORR 为 42.9% ，中位响应持续时间 8.3 个月， DCR 为 82.9% 。中位 PFS 为 6.8 个月， 6 个月 PFS 率为 52.0% ，中位 OS 为 12.5 个月。所有患者均出现任何级别治疗相关不良反应，其中， 3 度以上不良反应发生率为 46% ，最常见的为肝功能损伤。

赛沃替尼的疗效数据

埃万妥单抗： 埃万妥单抗作为针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，除了在 EGFR 第 20 外显子插入突变大放异彩，在 METex14 的患者中同样有布局。 2021 年世界肺癌大会公布了 CHRYSALIS I 期临床研究中，该药治疗 METex14 患者的早期数据。研究共纳入 16 例患者接受推荐的标准剂量治疗， 69% 为女性，中位治疗线数为 2 线， 3 例患者既往接受过克唑替尼、 1 例接受过卡马替尼、 2 例接受过特泊替尼治疗。 9 例患者至少进行了 1 次疗效评估，其中 4 例患者评估为客观缓解。 6% 的患者因治疗相关不良反应导致治疗终止或中断。

伯瑞替尼： 研究结果于近期发表于 JCO 杂志，这是一项多中心、多队列、开放标签、单臂、 II 期临床研究。 剂量为 200mg ，口服，每日两次。 其中，队列 1 纳入 METex14 且既往未接受过 MET 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者。研究共纳入 52 例患者， 35 例患者为初治， 17 例经治患者中，接受化疗、靶向治疗和免疫治疗的患者，占比分别为 94.1% 、 17.6% 和 29.4% 。 全组患者 ORR 为 75% ， DCR 为 96.2% ，中位 DOR 为 15.9 个月，中位 PFS 为 14.1 个月，中位 OS 为 20.7 个月。 初治患者 ORR 为 77.1% 。 5 例有脑转移的患者，系统 ORR 为 100% 。全因、任何级别不良反应发生率为 100% ，最常见的治疗相关不良反应包括外周水肿 82.7% ， Q-T 间期延长 30.8% 和血肌酸激酶升高 28.8% 。 3 度及以上不良反应发生率为 61.5% 。因不良反应导致治疗终止、剂量降低和治疗暂停的患者占比分别为 7.7% 、 21.2% 和 50.0% 。

伯瑞替尼的疗效数据

4 、是否可以借助外周血检测筛选患者？

可以。 VISION 研究中，基于组织及外周血检测入组的患者，接受治疗后 ORR 及 PFS 相似。

在 VISION 研究中，组织阳性和外周血阳性的患者分别有 208 例和 178 例患者，两组 ORR 分别为 54.3% 和 51.7% ， DCR 分别为 80.8% 和 71.9% ，中位 DOR 分别为 18.0 个月和 15.2 个月，中位 PFS 分别为 13.7 个月和 8.9 个月，中位 OS 分别为 22.9 个月和 17.6 个月。

初治患者中，基于组织检测阳性和基于外周血检测阳性入组，分别有 111 例和 59 例患者， ORR 分别为 58.6% 和 58.9% ， DCR 分别为 83.8% 和 75.8% ，中位 DOR 分别为 46.4 个月和 19.4 个月，中位 PFS 分别为 15.9 个月和 10.3 个月，中位 OS 分别为 29.7 个月和 17.6 个月。

既往经过治疗的患者，基于组织和外周血检测阳性的患者，分别有 97 例和 83 例患者， ORR 分别为 49.5% 和 43.4% ， DCR 分别为 78.4% 和 67.5% ，中位 DOR 均为 12.4 个月，中位 PFS 分别为 11.5 个月和 8.2 个月，中位 OS 分别为 20.4 个月和 16.2 个月。

5 、耐药机制如何？

在埃万妥的 CHRYSALIS I 期临床研究中， 7 例患者接受 MET-TKI 治疗后采集外周血进行可能的耐药机制检测， 2 例患者发现潜在的耐药机制： 1 例为 MET A1251V 突变， 1 例为 PIK3CA 突变。而 MET 的 D1228N 突变可能参与了靶向药物耐药。

6 、免疫治疗效果如何？

免疫治疗在这部分患者中的疗效目前存有争议。

2024 年 1 月，《欧洲癌症杂志》基于德国 10 家研究中心回顾性分析了 110 例接受化疗 + 免疫、单纯免疫、单纯化疗的患者的疗效。研究发现，在化疗的基础上联合免疫相较于单纯化疗具有更好的 PFS (6 个月和 2.5 个月， P=0.004) ，更好的 ORR(49% 和 28% ， P=0.086) 和更好的 OS(16 个月和 10 个月， P=0.240) ；而免疫单药与免疫联合化疗在整体患者中具有相似的 OS (14 个月和 16 个月 ) 。进一步分析发现， PD-L1 表达水平与患者接受免疫治疗的疗效无关，但是携带 TP53 突变的患者具有更好的 ORR (56% 和 32% ， P=0.088) 、中位 PFS (6 个月和 3 个月， P=0.160) 及更好的 OS (HR=0.54 ， P=0.034) 。后线治疗中，接受卡马替尼和特泊替尼治疗的患者相较于克唑替尼治疗具有更好的疗效，两组中位 PFS 分别为 10 个月和 3 个月， P=0.013 ，中位 OS 分别为 16 个月和 13 个月， P=0.270 。

EJC — METex14 与免疫治疗的疗效关系

而发表于《肿瘤学年鉴》的一项研究发现，免疫治疗在这部分患者中的疗效有限。研究 2 家中心的 147 例携带这一突变的患者。 PD-L1 表达＜ 1% 、 1-49% 和≥ 50% 的患者占比分别为 37% 、 22% 和 41% 。携带 METex14 的患者， TMB 水平更低。 24 例患者接受免疫治疗且疗效可评估，其中， 22 例患者接受免疫单药治疗， 2 例患者接受 PD-1/PD-L1 联合 CTLA-4 治疗，但 ORR 仅为 17% ，中位 PFS 仅为 1.9 个月。进一步分析发现， PD-L1 ≥ 50% 的 11 例患者，仅 2 例观察到客观缓解， ORR 为 18% ； TMB 高的 8 例患者，无患者观察到客观缓解。

AO-METex14 与免疫治疗的疗效关系

Clinical Lung Cancer 杂志发表的另一项研究则聚焦于携带 METex14 突变和 PD-L1 ≥ 50% 的这部分患者，理论上，这部分患者接受免疫治疗可能具有更好的疗效。但是，从实际的数据看，携带 METex14 突变的患者显著影响了疗效。这项回顾性研究共纳入 24 例患者接受免疫单药治疗， 21 例疗效可评估的患者中， ORR 为 43% ， DCR 为 57% ，中位 DOR 为 13.9 个月，从这个数据看，虽然免疫治疗效果强还可以，但是，全组的中位 PFS 和中位 OS 分别仅为 3.5 个月和 12.1 个月，明显低于 KeyNote-024 研究中 10 个月和 25 个月左右的中位 PFS 和中位 OS 数值。此外，研究中， 21% 的患者因毒性导致治疗永久终止。而发表于 Thoracic Cancer 杂志的一项个案报道中，存在 METex14 突变的患者，即使 PD-L1 表达达到 95% ，患者接受帕博利珠单药治疗后仍未能有临床获益。

小结： 从现有的数据看，携带 METex14 突变的肺癌患者，靶向治疗仍然是首选，免疫单药治疗的数据不充分，即使患者 PD-L1 ≥ 50% ，疗效也比不携带 METex14 突变的患者更差；在靶向药物不可及的情况下，免疫联合化疗是可以尝试的选择。只是对于这部分患者，会不会像 EGFR 通路那样，靶向治疗效果也不佳？