历史的车轮滚滚向前，强国的使命在接续传承——古有张骞“凿空而通”，今有中国临床医师“笃志躬行”。在消化道肿瘤诊疗的征途上，临床医务人员以卓越的探索精神和不屈的坚守意志，为患者构筑了保护生命的长城。他们深邃的医学洞察和不懈的创新追求，铺就了通往长期生存的希望之路。这不仅是对医学领域的贡献，更是落实“健康中国2030”战略目标的积极响应。
“与时偕行天地宽”、“笃志躬行为苍生”，为了进一步领略中国消化道肿瘤治疗的笃志与躬行中的专业精粹与生命礼赞。《肿瘤资讯》特别邀请中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授，简要回顾在中国肝癌奠基者的努力下，我国在肝癌防治方面取得的“中国特色”成绩，分享免疫时代下的免疫治疗现状和未来探索方向，以期进一步促进医疗高质量发展，为全民健康筑起了坚实的基础，展现了对生命尊重和专业精神的不懈追求。
中国智慧夯实肝癌诊疗与研究地位，
“中国特色”成绩斐然
秦叔逵教授：目前，原发性肝癌的主要类型是指肝细胞癌（HCC），在全球范围内已属于常见疾病，在亚洲，尤其在中国呈高发态势。近年来，随着对肝癌的防治，特别是基础肝病诊治的加强，肝癌的临床诊断治疗和研究取得了显著的进步，如外科手术、介入技术日臻完善，新型抗癌药物包括靶向药物、免疫治疗药物和现代中药制剂的不断涌现，已经使得肝癌治疗迈向新的阶段。
既往，肝癌俗称为“癌中之王”，人们谈之色变。因为存在基础肝病，发病隐匿，早期症状不典型，到确诊时多数肝癌患者已达中晚期，仅15%~20%的患者可以采取外科手术治疗[1]，另有部分早中期患者或可接受介入治疗。即便如此，许多患者在局部治疗后出现复发和转移，而晚期患者只能采用保守措施，此时内科全身（系统）治疗显得尤为重要。近年来，随着医学研究、多学科诊疗（MDT）理念和综合治疗的不断发展，肝癌的治疗已取得长足进步，甩掉了“癌中之王”的帽子。
首先，中国的肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现与分期，以及治疗策略和方法上显示出与欧美国家明显不同，即具有高度异质性。早年，吴孟超、汤钊猷院士带领的团队，曾在我国肝癌高发现场江苏省启东市进行大量调研，发现肝癌的发生与乙型肝炎病毒、水质污染和黄曲霉素有关，创造性地提出通过血清甲胎蛋白（AFP）联合B超筛查及诊断肝癌的方法，由此我国制定了肝癌一级预防方针，即“改水、防霉、种疫苗”。多年来，在政府持续倡导下、全社会尤其是临床医师和基础转化研究学者的共同努力下，我国肝癌的发病率逐年降低，比如肝癌新发病例已从约46万例/年下降至36万例/年[2]。对于这一喜人成绩，两位院士及其团队贡献卓著、功不可没。
在肝癌的治疗方面，目前肝癌手术和介入治疗水平高超，精益求精，而近年来在药物治疗方面取得了巨大的进步。2007年，索拉非尼的问世开启了肝癌分子靶向治疗新时代，随后的仑伐替尼、多纳非尼和阿帕替尼等一系列药物的出现极大地推动了肝癌治疗的发展。2017年，抗PD-1单抗的横空出世、应运而生，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）的附条件批准，为肝癌的治疗带来新的希望。尽管之后的确证性研究遇到了挑战，若干项试验折㦸沉沙，但是回顾分析失败主要是因为临床上对肝癌的认知不足以及部分研究设计中存在明显的问题。可在同时，上述免疫治疗相关试验亦为后续的临床工作带来良好启示，即免疫检查点抑制剂PD-1单抗的安全性优于索拉非尼，促使专家学者在开展更多的研究与探索。今年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的两大研究成果令人振奋，就是最好的证明。
第一，CheckMate-9DW研究达到了预设的总生存期（OS）优效终点，引起业界高度关注，成为唯一入选大会肝胆肿瘤领域的最新突破性成果（LBA）。结果数据显示[3]，未接受过系统治疗的晚期HCC患者行纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）后的客观有效率（ORR）高达36%，这一数据打破了晚期肝癌免疫治疗的历史记录。同时，中期分析其中位OS长达23.7个月。该研究数据十分耀眼。
第二，随机对照的III期国际多中心临床研究CARES-310报告了新的结果[4]，“双艾”治疗组展现出了持续且显著的生存改善，最终分析中位 OS 分别为治疗组的23.8个月 vs 对照组的15.2个月，（P<0.0001），这是全球相关研究的最佳数据。
因此，随着免疫时代的到来，以免疫治疗为主导的靶免联合方案使肝癌患者的生存时间达到近2年，患者的生存获益已有翻天覆地的变化。
其次，我国肝癌专家在肝癌介入治疗上成绩斐然。多年来，肝动脉化疗栓塞术（TACE）在早中期肝癌、甚至晚期肝癌的治疗上发挥了重要的作用。近年来，在广州中山大学肿瘤防治中心石明、赵明及陈敏山教授等的倡导下，采用肝动脉持续灌注化疗（HAIC）获得成功，并且逐渐推广应用，新近又被纳入了国家卫生健康委发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》，这也是肝癌学者在肝癌领域作出的具有“中国特色”的贡献。
再者，肝癌的治疗仍需不断尝试与创新。目前，我国国家药监局业已批准15种药物用于肝细胞癌治疗。后续，O+Y方案亦将获得肝癌适应症的批准。然而，相较于其他癌症，如肺癌和乳腺癌，肝癌的5年总体生存率仍然较低（仅为12%~14%）[5,6]。因此，未来在肝癌领域尚需更多的努力和创新探索，缩小与其他癌症治疗间的差距。
总之，在老一辈专家的带领下，在全国同行的共同努力下，我国在肝癌诊疗及研究方面，无论是外科、内科和介入科均取得了骄人的成就。未来应该继续结合中国国情，加强实践，积极研究，造福更多的肝癌患者。
实力彰显，引领新思，
肝癌免疫治疗现状与亟待突破的方向
秦叔逵教授：肝癌是一种极其特殊的疾病，因为在同一时间、同一器官中存在着两类性质不同的疾病。一方面是基础肝病，包括肝炎、肝硬化、肝功能异常和相关并发症；另一方面则是高度恶性的肝癌，两者间相互影响，形成恶性循环。因此，在肝癌的诊断与治疗中，必须全面综合考量，切勿顾此失彼。
2007年索拉非尼的问世开启了肝癌分子靶向治疗的先河，然而带来肝癌患者的生存获益非常有限，免疫治疗因此应运而生，主要是PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗的引入，使得肝癌的治疗策略、格局和结局取得革命性的变化：今天，在肝癌一线治疗领域，无论是“T+A”方案、“双艾”方案和“双达”方案，抑或STRIDE方案和O+Y方案等，甚至替雷利珠单抗单药治疗，均显示出良好的疗效。
尽管免疫治疗在晚期肝癌治疗上大放异彩，但针对早中期肝癌，至今尚无公认有效的辅助治疗方案。对于中高复发风险的肝癌患者，包括肿瘤体积较大、肿瘤卫星病灶、手术中存在微小转移以及分化程度较低的肝癌，目前术后预防复发往往束手无策。在临床实践中面临着诸多挑战和问题，未来需要积极探索系统治疗、局部治疗单独或两者联合在围手术期的应用策略。
需要强调的是，肝癌的辅助治疗时不仅要针对肿瘤进行防治，还必须兼顾抗病毒治疗。特别是术后晚期复发（2年后的复发）通常以多中心发生，可能因为病毒或其他致病原未被清除而导致新的肝癌发生。即从严格意义上讲，这种情况并非复发，而应视为“新发”。因此，未来应该特别注意区分早期复发（< 2年内复发）与晚期复发，分别研究。
另外，迄今为止，尚未建立成熟的肝癌分子分型，也未发现一个明确的驱动基因。因此，肝癌的治疗仍然采取“All come”策略，或者说是一种盲目的广谱治疗方式。近期，虽然“双艾”组合和O+Y方案一线治疗肝癌显示出极佳的疗效，但是单纯依靠这些药物治疗所带来的生存疗效俨然已达“平台期”，成为瓶颈，后续必须加大基础研究和转化研究的投入，寻求突破，进而启发和指导临床试验，才有可能实现进一步的临床突破，助力肝癌治疗走向更新的台阶。
行而不辍，未来可期，
肝癌免疫治疗的探索方向
秦叔逵教授：第一，加强基础研究和转化研究。目前，国际上主要存在两大类引发肝癌的病因，首先是HBV/HCV感染所导致的肝癌，这也是引发肝癌的最主要原因。例如，在中国肝癌主要由HBV引发，而在日本和欧美地区则主要为HCV。如今，非酒精性脂肪肝病等导致的肝细胞癌，日益增加。现已知悉免疫治疗对于非感染性肝癌的疗效较差。因此，未来的临床研究需要多元化，以解决上述问题。
第二，将现有策略和方法有机地结合起来。在临床上，如何避免免疫治疗带来的毒性反应也是重要的问题。因此，需要选择恰当的患者、恰当的药物和治疗方案以及恰当的给药时间，还需要采用恰当的评估，以确保治疗效果最大化的同时，尽量减少毒性反应的发生。
最后，不要忽视中医药治疗肝癌的重要价值。现代中药制剂是基于传统中药配方采用现代化制药工艺发展而来的，部分中药的治疗效果较明显。对于肝癌的治疗，常采用疏肝理气、活血化瘀、清热解毒和消痈散结等中药。源于中草药的淫羊藿软胶囊（阿可拉定）单药治疗肝癌具有特色，而该药与免疫治疗药物或可产生协同作用。未来，可进行更多的临床研究工作，为肝癌治疗带来更多可能。
综上，今天肝癌的诊断治疗已经取得了显著进步，特别是以免疫治疗为主的策略极大地改变了肝癌领域的治疗模式和结局。但是，在临床实践中，肝癌的治疗仍然面临着许多挑战，进一步加强与基础研究和转化研究学者的合作，并且利用现有治疗手段，进行有机的组合及适当的策略探索，以期获得更多的突破，为肝癌患者的生命续航！
[1] 张晓磷, 谭一清, 鲁玲,等. 原发性肝癌TACE后二期切除的研究进展[J]. 中华肝胆外科杂志, 2010(8):3.
[2] Zheng RS, Chen R, Han BR, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2024 Mar 23;46(3):221-231.
[3] Peter RG, Thomas D, Masatoshi K, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. 2024 ASCO LBA4008.
[4] Arndt Vogel, et al. Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. 2024 ASCO, 4110.
[5] Park JW, Chen M, Colombo M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study[J]. Liver Int, 2015, 35(9):2155-2166.
[6] Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al. Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Studyof Liver Diseases[J]. Hepatology, 2018, 68(2):723-750.
学术顾问，主任医师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学教授、博士生导师
从事肿瘤临床诊治和研究工作，系中央保健委员会诊专家
兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）、国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京CSCO基金会监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
江苏省抗癌协会候任理事长等学术职务
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