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【中国好声音】沈琳教授、鲁智豪教授、张恒辉教授合作发表晚期ESCC研究结果，为阿法替尼的应用提供新见解

07月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管鳞状细胞癌（ESCC）是我国特发、高发瘤种，其治疗非常值得关注。目前晚期ESCC患者治疗选择有限，5年生存率低，探索晚期ESCC的更多治疗策略十分迫切。不久前，北京大学肿瘤医院沈琳教授、鲁智豪教授和首都医科大学北京世纪坛医院张恒辉教授作为共同通讯作者在期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为“Clinical efficacy and identification of factors confer resistance to afatinib (tyrosine kinase inhibitor) in EGFR-overexpressing esophageal squamous cell carcinoma”的文章。文章发现，阿法替尼在接受过治疗的转移性ESCC患者中显示出良好的效果和安全性，高NTRK2表达导致阿法替尼耐药[1]。该篇文章是截止发文为止首个在EGFR过表达ESCC患者中评估阿法替尼二线及以上治疗的研究。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

介绍

食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球常见的癌症死亡原因之一。近几十年来，转移性ESCC患者的治疗选择有限，其5年生存率<5%[2,3]。免疫治疗联合传统化疗作为一线治疗已显示出良好的疗效；然而，二线治疗选择很少。因此，仍然迫切需要探索转移性ESCC的候选治疗策略。
然而，先前关于抗EGFR疗法（包括西妥昔单抗、帕尼单抗和吉非替尼）的研究表明，它们对总生存期（OS）的获益有限，这可能部分归因于缺乏患者选择策略。最近的研究表明，鳞状细胞癌（SCC）富含EGFR、Erb-b2受体酪氨酸激酶2（ErbB2）和ErbB3，且具有优先依赖性，并且还观察到对泛ErbB激酶抑制剂阿法替尼的高敏感性。然而，一项Ⅱ期研究探讨了阿法替尼在铂类耐药ESCC中的疗效，客观缓解率（ORR）仅为14.3%，这强调了探索预测阿法替尼疗效的生物标志物的重要性[4]。我们的临床前结果表明，阿法替尼在ESCC中的抗肿瘤活性优于其他EGFR抑制剂，并且发现EGFR过表达是确定阿法替尼疗效的潜在预测生物标志物。
鉴于这一背景，目前的单组、概念验证、Ⅱ期试验评估了阿法替尼在EGFR过表达转移性ESCC患者中的疗效和安全性（NCT03940976）。此外，还进行了探索性RNA测序（RNA-seq），以研究阿法替尼反应和耐药性的潜在生物标志物。此外，进行体外和体内试验来剖析潜在分子机制。

方法

这是一项开放标签、单臂、Ⅱ期临床试验。关键纳入标准包括：（1）经组织学确诊为ESCC，EGFR（3+）染色；（2）先前接受一线或多线全身治疗后病情进展；（3）年龄18至70岁；（4）至少有一个可测量的肿瘤病变（符合《实体肿瘤疗效评价标准》1.1版（RECISTv1.1））；（5）东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为0-2；（6）预计寿命超过3个月；（7）器官功能充足。关键排除标准是间质性肺病史。
患者每日口服一次40mg阿法替尼。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、不良事件（AE）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果

患者

2019年5月15日至2020年4月20日期间，共有41例符合条件的EGFR过表达患者入组研究并接受阿法替尼治疗。所有患者均经IHC诊断为EGFR（3+）。在数据收集截止点（2021年12月31日）时，所有患者均出现病情进展，40例患者死亡，1例参与者在后续随访中失访。

抗肿瘤活性

在41例参与者中，有3例患者无法评估放射学肿瘤反应。对于其他38例患者，阿法替尼治疗的ORR为39%（95%置信区间CI，24-57）。所有15例患者均被确认为部分缓解（PR），15例（39%）患者被判定为病情稳定（SD）。疾病控制率（DCR）为79%（95%Cl，63-90）。靶病变负荷相对于基线的减少如图1b所示。41例患者接受阿法替尼治疗的持续时间如图1c所示。在15例表现出客观缓解的患者中，肿瘤缓解的中位时间为4.6周（范围从3.1至15.1），中位缓解持续时间为4.7个月（95%CI，3.9-7.4）。四例（27%）患者的缓解持续时间≥6个月。中位无进展生存期（PFS）为3.7个月（95%Cl，3-4.9；图1d）。中位OS为7.8个月（95%Cl，5.6-9.3；图1e）。

图片2.png 图1 阿法替尼的研究概况和抗肿瘤活性。a 研究概况（n=41）。b靶向病灶从基线的最佳改变比例（n=38）。c 治疗和缓解持续时间。每条长形图代表从阿法替尼的首次剂量至最后一次放射学评估的时间。d 无进展生存期PFS的Kaplan-Meier评估图。e 总生存期OS的Kaplan-Meier评估图。

不良事件

治疗相关不良事件（TRAE）列于表1。所有参与者均出现一种或多种TRAE，最常见的是腹泻（24[59%]）、皮疹或痤疮（24 [59%]）、口腔炎（11[27%]）或ALT/AST升高（8 [20%]）。11例参与者（27%）出现3至4级TRAE，未报告治疗相关死亡。两例（5%）间质性肺病被认为与阿法替尼有关（2级和1级）。9例（22%）参与者的剂量减少至30毫克/天，最常见的是口腔炎（3[7%]）和腹泻（3 [7%]）。三例患者经历过导致停用阿法替尼的TRAE，原因是间质性肺病（2级）、口腔炎（3级）或血小板减少症（4级）。
我们发现神经营养受体酪氨酸激酶2（NTRK2）、NTRK1和间变性淋巴瘤激酶（ALK）与肿瘤大小增加有关（图2c）。在这些基因中，NTRK2与肿瘤大小增加（R=0.42，P=0.017；图2c、d）、阿法替尼反应降低（P=0.017;图2e）显着相关，这表明NTRK2 mRNA表达水平与阿法替尼敏感性呈负相关。NTRK2和EGFR均显著与响应率相关，曲线下面积（AUC）值为0.743（95%Cl，0.643-0.850）和0.711（95%Cl，0.571-0.900）。

表1 不良事件

图片3.png

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图2 NTRK2表达与阿法替尼治疗转移性ESCC的疗效相关。a volcano plot显示应答者（R）和非应答者（NR，包括最佳应答为SD或PD的患者）之间表达基因（DEGs）的上调和下调。P＜0.05以及log2（变化倍数）＞1（由DESeq2表示）被认为是不同表达。x轴代表log2-变化倍数（FC），y轴代表log10 P值。b使用R Cluster Profler的富集KEGG函数对Al候选DEGs进行途径富集分析。柱状图显示了富集的KEGG项（P<0.01）。c RTK/MAPK/RAS基因表达（正常读取计数）与从基线的变化或最佳缓解（PD、SD、PR：水平1-3）之间的相关性。彩色圆圈表示肿瘤大小（Spearman相关性）和缓解水平（Kendalls秩相关）之间的相关系数（r）。彩色圆圈内的星号表示成对相关性的统计显著性。d NTRK2表达与基线变化之间的双侧Spearman相关性。e应答者（R，n=14）和无应答者（NR，n=20）之间NTRK2表达水平的差异（双侧wilcoxon检验）。PFS（f）和OS（g）曲线采用Kaplan-Meier法估算。使用最大选择秩统计量（maxstat）方法对NTRK2表达水平进行二分法，以获得OS获益（NTRK2高：正常化阅读计数>7.95）。（mPFS：5.5个月对3.2个月，P=0.049；mOS：8.3个月 vs. 6.2个月，P=0.043）。h NTRK2高表达组和低表达组的ORR（ORR：78% vs. 28%，Fisher精确检验P=0.017）。

讨论

据我们所知，目前这是第一项评估阿法替尼二线及以上治疗EGFR过表达ESCC患者的疗效和安全性的研究。阿法替尼耐受性良好，缓解率（ORR39%）令人满意（符合预定缓解标准[25%]）,中位OS为7.8个月。
探索性RNA-seq分析显示，NTRK2表达与阿法替尼反应呈负相关。基于RNA-seq的探索性生物标志物分析揭示了候选生物标志物NTRK2与阿法替尼敏感性呈负相关。AUC值表明，NTRK2基因表达的预测值相对往往高于EGFR。进一步的体外实验表明，NTRK2表达升高细胞对阿法替尼的敏感性降低，即使EGFR表达存在差异。我们的数据有力地表明，NTRK2是ESCC患者对阿法替尼产生耐药性的关键因素。
我们的研究有几个局限性。首先，样本量很小，未来应在前瞻性多中心研究中进行验证。其次，虽然我们的研究将NTRK2确定为潜在的预测生物标志物和治疗靶点，但仍有必要在临床环境中进一步探索以验证其对患者的疗效和适用性。因此，一项正在进行的前瞻性临床试验正在研究阿法替尼在NTRK2表达较低的ESCC患者中的应用（NCT05818982）。

结论

总之，阿法替尼在接受过治疗的转移性ESCC患者中显示出良好的效果，并且其不良事件是可控的。此外，我们的研究表明，高NTRK2表达通过MAPK/ERK通路导致阿法替尼耐药，与EGFR表达水平无关。此外，阿法替尼和TrkB抑制剂联合给药对阿法替尼耐药模型表现出协同抑制作用。这些发现可能为导致阿法替尼耐药的分子因素提供新的见解，并表明阿法替尼代表了转移性ESCC的重要治疗策略。值得注意的是，优化患者选择并实施合理的靶向治疗可能会进一步提高转移性ESCC患者的生存结果。

参考文献

[1] Zhang HH, Shen L, Lu ZHH, et al. Clinical efficacy and identification of factors confer resistance to afatinib (tyrosine kinase inhibitor) in EGFR-overexpressing esophageal squamous cell carcinoma. Singnal Transduction and Targeted Therapy.2024;9:153.
[2] Enzinger P.C. & Mayer, R.J. Esophageal cancer. N Engl J Med.2003;349:2241-2252.
[3] Rice T.W. et al. Cancer of the esophagus and esophagogastric junction-Major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J. Clin.2017;67:304-317.
[4] Hong M.H. et al. Phase 2 study of afatinib among patients with recurrent and/or metastatic esophageal squamous cell carcinoma. Cancer.2020;126:4521-4531.

责任编辑：肿瘤资讯-Lisa
排版编辑：肿瘤资讯-Lisa

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阿法替尼在接受过治疗的转移性ESCC患者中显示出良好的效果，并且其不良事件是可控的。此外，我们的研究表明，高NTRK2表达通过MAPK/ERK通路导致阿法替尼耐药，与EGFR表达水平无关