首页 > 文章详情

Nat Rev Cancer|解码生命：向乳腺癌免疫微环境的精准靶向迈进（下篇）

07月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年7月5日，NATURE REVIEWS CANCER（IF:78.5）在线发布了一篇题为“Towards targeting the breast cancer immune microenvironment”的综述，旨在探讨乳腺癌免疫肿瘤微环境（TME）中各种组分、疾病进展中TME的变化、影响免疫TME的宿主因素以及靶向或影响免疫TME的疗法。上篇《Nat Rev Cancer|解码生命：向乳腺癌免疫微环境的精准靶向迈进（上篇）》，详细介绍了乳腺癌TME中各种组分和疾病进展中TME的变化。本期（下篇）整理了乳腺癌TME中影响免疫TME的宿主因素和靶向或影响免疫TME疗法的最新进展。

影响乳腺癌TME的宿主风险因素

尽管TME在乳腺癌亚型中已经具有明显的特征，例如三阴性乳腺癌（TNBC）中具有高密度的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），但宿主因素在TME的组成和表型中可能也扮演着重要且具有临床相关性的角色。目前，关于疾病进展、肿瘤因素以及宿主与癌症TME之间复杂相互作用的深入研究仍在进行中。特别是在免疫检查点阻断（ICB）治疗的患者群体中，这些因素如何发挥作用，目前尚待进一步的探索和阐明。

图4.png 图4 促进乳腺癌免疫应答的因素

激素信号对TME的影响

雌激素信号对乳腺癌TME有着显著影响，特别是在绝经后女性中。局部雌激素水平的增加与ER+肿瘤细胞的高表达相关，影响着TME中的免疫应答。ER+乳腺癌对ICB疗法的缓解率较低，但某些高风险亚型在ICB联合化疗时显示出显著改善的病理完全缓解（pCR）。雌激素信号通过增加FOXP3和PD1的表达来促进Treg细胞的免疫抑制作用，并通过下调E-钙黏蛋白的表达来降低TIL密度。此外，性别差异对先天和适应性免疫也有重要影响，女性患自身免疫性疾病的概率高于男性，且在ICB治疗中获益的可能性较低。

年龄对TME的影响

随着年龄的增长，免疫系统衰老导致系统性炎症和T细胞功能障碍，特别是在TNBC中，随着年龄的增加，TME中的TIL密度显著下降。衰老的免疫系统无法有效控制突变克隆的扩增，使得癌症的发病率升高。在Luminal乳腺癌中，随着年龄的增加，CD8+ T细胞的比例减少，而CD4+ T细胞和FOXP3+ Treg细胞的比例增加。研究表明，年轻和年老的小鼠对抗PD1治疗均有反应，但抗PDL1治疗仅对年轻小鼠有效。

种系BRCA突变对TME的影响

BRCA1和BRCA2种系突变不仅通过增加肿瘤突变负荷影响乳腺癌的发生，还可以独立地影响TME。这些突变可能会导致T细胞数量的减少和免疫功能障碍，提高TIL密度并表现出更耗竭的表型。这些变化表明BRCA突变不仅影响TILs的数量，还可能影响其功能和表型。需要进一步研究以了解种系突变对TME的影响以及TME成分对个性化疗法（如PARP抑制剂）的反应。

乳腺癌中靶向或影响免疫TME的疗法

乳腺癌常规治疗及其对免疫TME的影响

许多常规治疗使用的抗癌药物虽然不是靶向TME，但是会改变TME的细胞组成或细胞之间的相互作用，从而直接或间接影响乳腺癌的免疫TME，尤其是诱导免疫原性细胞死亡的药物，这种细胞死亡形式会激活抗肿瘤免疫应答。但在临床环境下，从机制角度证明诱导免疫原性细胞死亡极具挑战。

表2 乳腺癌免疫联合治疗的临床研究概况表2.1.png 表2.2.png 表2.3.png

ICB

ICB是临床上目前最常见的免疫疗法，主要靶向PD1和PDL1轴。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗已经获批在TNBC中使用，但其单药治疗疗效有限，需要联合化疗才能提高疗效。高TIL密度和免疫检查点标志物的高表达都与ICB的良好反应相关。ICB在早期TNBC新辅助治疗中显著提高了pCR率。此外，ICB在Luminal乳腺癌中也显示出潜在疗效。双重免疫检查点抑制，如PD1和CTLA4的联合阻断，也显示出ICB在治疗高风险乳腺癌的临床应用前景。

过继性T细胞疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中已经取得了成功。目前多项临床研究正在尝试将CAR-T细胞疗法用于包括乳腺癌在内的实体肿瘤的治疗。为了在乳腺癌中有效的利用CAR-T细胞，识别可操作的靶抗原是关键要点。然而，由于免疫TME的限制，CAR-T细胞的渗透和存活效果十分有限。最近的研究通过表观遗传调控CAR-T细胞，使其更具有组织驻留性。此外，过继性TILs转移也显示出作为个性化免疫治疗方法的潜力，然而，这种方法劳动密集且成本高昂，限制其在大规模应用中的可行性。

抗血管生成疗法

虽然抗血管生成疗法在乳腺癌治疗中带来的疗效有限，但其与免疫疗法联合可能会改善免疫应答和治疗效果。Ⅱ期FUTURE-C-PLUS试验显示，在转移性TNBC患者中，法米替尼与PD1抑制剂卡瑞利珠单抗和化疗联合治疗的缓解率为81%，其中5例完全缓解。这表明抗血管生成疗法与免疫疗法的联合使用有进一步研究的价值。Ⅱ期BELLA试验中，卡铂、吉西他滨、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合方案的研究结果尚在评估中。

靶向TAMs

TAMs对TME中PDL1的表达发挥了关键作用，尤其是在ER-乳腺肿瘤中。靶向TAMs可能通过促进抗肿瘤免疫应答和增强ICB的效果成为一种有效的治疗策略。集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂是新兴的靶向TAMs的免疫疗法，在初步临床试验中显示出良好的耐受性和潜在的疗效。

结论与展望

目前研究已证实TME在乳腺癌的发生、发展和治疗中具有十分重要的作用，这对现有的肿瘤生物学的理解提出了挑战。过去的研究主要聚焦于肿瘤细胞作为独立存在的个体，而忽视了TME的作用，这也在一定程度上限制了新疗法和新模型的开发。TME是一个充满机遇的领域，其作用机制的深入研究及相应抗肿瘤治疗方案的研发，不仅能增强现有治疗效果，还能为乳腺癌的预防与治疗开辟全新途径。近期，针对TNBC患者的T细胞靶向疗法已初见成效，这为构建更为有效、优化的联合疗法奠定了坚实基础。

为了充分发挥TME在乳腺癌检测、预防和治疗中的潜力，我们必须克服几个关键挑战。首先，需要详细了解TME中的相互作用，同时也要考虑到患者免疫反应的复杂性、异质性和动态变化，以及不同乳腺癌亚型的特性。其次，需要理解患者生理状态在不同生命阶段对TME的影响，尤其是在女性生育阶段，因为雌激素水平升高可能会削弱抗肿瘤免疫应答。此外，还需明确TME中哪些细胞群体如TAMs和CAFs可能在癌症早期发展中促进肿瘤生长。随着研究工具和靶向治疗药物的进步，针对TME的靶向治疗有望在未来十年成为乳腺癌治疗的重要组成部分。

参考文献

Harris MA, Savas P, Virassamy B, et al. Towards targeting the breast cancer immune microenvironment. Nat Rev Cancer. Published online July 5, 2024. doi:10.1038/s41568-024-00714-6

责任编辑：肿瘤资讯-Jenny
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny

07月29日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

针对TNBC患者的T细胞靶向疗法已初见成效，这为构建更为有效、优化的联合疗法奠定了坚实基础

07月28日

韩月仙

寿阳县人民医院 | 肿瘤内科

乳腺癌进入精准时代

07月28日

郑小丽

焦作市第二人民医院 | 放射治疗科

好好学习天天向上