MET通路异常是非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的治疗靶点之一。近年来，MET抑制剂在MET异常NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，开启了METex14跳跃突变患者靶向治疗新时代。目前国内外已有多个针对METex14跳跃突变的高选择性MET-TKI获批上市，同时双抗、ADC等新型药物治疗MET异常NSCLC的数据不断释放。这些研究进展不仅提高了诊疗的针对性和有效性，也为未来治疗策略的发展积累了高级别循证医学依据，提供了新的治疗视角。【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院田攀文教授，对MET异常NSCLC的最新诊疗进展进行深入梳理和解读，旨在为临床实践和科研探索提供指导和参考。
四川大学华西医院肺癌中心 副主任
四川省学术与技术带头人
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国医师协会临床精准医疗委员会青年委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医师协会呼吸医师分会青委会副主任委员
四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长
MET基因为原癌基因，编码一种酪氨酸激酶受体，与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合可激活RAS/RAF/MAPK、PI3K/AKT/mTOR等多条信号通路，从而影响细胞增殖、生长、迁移、侵袭及血管生成等效应。MET基因异常包括METex14跳跃突变、基因扩增、基因融合和蛋白过表达。常用检测方法包括RT-qPCR、二代测序（NGS），荧光原位杂交（FISH）、和微滴式数字PCR（ddPCR）或免疫组化（IHC）[1-2]。
针对常见的METex14跳跃突变，主要检测方式为RT-qPCR、DNA二代测序（DNA-NGS）或RNA二代测序（RNA-NGS）。有研究[3]比较了DNA-NGS和RNA-NGS检测的644个肺腺癌样本中METex14剪接变体的表现，结果显示，当引物不能同时靶向第13和第14内含子的3'和5'剪接位点时，DNA-NGS检测可能会漏掉METex14剪接变体。此外，因METex14剪接位点变异多样性，很难识别出真正导致METex14跳跃突变的变异，而当这些变异位于更深的内含子中时，挑战则更加艰巨，RNA-NGS则不受内含子影响，因而可提升METex14跳跃突变检测率。
而针对MET基因扩增，《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》指出：目前FISH法及NGS法均可以用来检测MET基因扩增；FISH检测MET扩增是当前检测的金标准，使用NGS法检测MET基因扩增判读尚无统一标准；必要时需要使用FISH进行复测。然而，FISH的主观性较高，依赖人工判读，增加了结果的变异性。而NGS技术虽然提供了多基因并行检测的能力，减少了人工干预，但不同实验室和商业检测在NGS panel设计、数据分析策略及MET基因扩增cut-off值设定上存在差异，进一步加剧了检测结果的不一致性。
一项评估 NGS与FISH在中国NSCLC患者中MET基因扩增检测一致性的研究[4]显示，组织NGS与FISH检测总体一致性为83.6%（56/67）。与FISH相比，组织NGS在MET基因扩增检测中的敏感性和特异性分别为66.7%（14/21）和91.3%（42/46）。而ctDNA NGS检测与FISH相比，在 MET 扩 增 检 测 中 的 敏 感 性 为 14.3% (3/21 ， 三 者 均 为 MET 局 部 扩 增 ) ， 特 异 性 为 100.0%（46/46）。 这一结果表明，与FISH相比，组织NGS在MET基因扩增检测方面显示出了良好的一致性，灵敏度达70%左右，特异性达90%，而ctDNA NGS尽管具有较高的特异性，但其敏感性低于FISH，这意味着ctDNA NGS可能会漏检一部分MET基因扩增的患者。
总而言之，不同检测方法各有千秋，受MET变异类型、样本类型、样本质量、肿瘤含量、实验室条件等影响，必要时可“取长补短、互通有无”以相互验证或补充检测。
METex14跳跃突变：MET-TKI革新治疗格局
在不同类型的MET通路异常中，METex14跳跃突变NSCLC的研究进展最为突出。多个高选择性MET-TKI的临床研究数据均显示出良好的疗效并在国内获批适应症[5-9]。代表性的Ⅱ期临床研究VISION研究中组织检测确认METex14（T+）的NSCLC初治患者（N=111）特泊替尼治疗的ORR为58.6%，mPFS为15.9个月，mOS为29.7个月，经治人群（N=97）特泊替尼治疗的ORR为49.5%，mPFS为11.5个月，mOS为20.4个月[5]。近期发表在British Journal of Cancer的文章显示其对于亚洲患者同样展示出了稳健的疗效[10]：初治患者（N=50）特泊替尼治疗的ORR为64.0%，mPFS为16.5个月，mOS为32.7个月，经治患者（N=56）的ORR为50.0%，mPFS为12.1个月，mOS为23.7个月，亚洲人群观察到与总体人群一致的临床获益。
2024ASCO大会发布了伯瑞替尼在METex14跳跃突变NSCLC中的Ⅱ期研究结果（N=52）[11]，本次大会报道了队列1中的患者随访2.5年的结果：经BIRC评估的主要终点ORR为75%，mDoR为16.5个月，mPFS为14.3个月，mOS为20.3个月。安全性数据也有相应更新：纳入的135例患者中，任意级别的治疗相关不良反应（TRAE）发生率为91.9%，≥3级TRAE发生率为37.8%，最常见（≥20%）的TRAE是外周水肿（56.3%）、低白蛋白血症（27.4%）、低蛋白血症（25.9%）和贫血（20.7%）。长期随访未出现新的安全信号。
大会还报道了EGFR/c-MET双抗MCLA-129单药治疗经治的METex14跳跃突变的晚期/转移性NSCLC患者的数据[12]：共22例患者接受治疗。在15例可评估的患者中，观察到有3例部分缓解（PR）患者和6例未确认的PR患者，3例确认PR的患者中有2例患者既往接受过MET-TKI治疗，未经MET-TKl治疗患者的ORR和DCR高于既往MET-TKl经治的患者。整体任意级别TEAE发生率为100%，≥3级TEAE为46%。最常见的TEAE为输液反应（86%）、1例患者（5%）出现与治疗相关的间质性肺病，2例患者出现静脉血栓栓塞。初步数据提示了MCLA-129 在METex14跳跃突变的NSCLC患者中有前景的疗效和相对可控的安全性。
表1：国内已上市高选择性MET-TKI临床数据
非头对头研究，数据不可直接对比
此外，国内已获批的MET-TKIs正在进行安全性方面的研究探索。
高选择性MET-TKIs已全面改写METex14跳跃突变患者的诊疗格局，其疗效和安全性已得到临床试验和临床实践比较充分的验证。不同类型MET抑制剂的开发和探索或可进一步帮助临床进行科学的全程管理，如双抗MCLA-129在MET-TKI耐药人群中显示出有前景的疗效。此外面对日益丰富的治疗手段，如何根据患者的个体情况，结合治疗方案的安全性具体考量，进而优化治疗决策亦值得在临床实践中进一步探索。
MET扩增：未来可期
MET基因扩增在多种实体肿瘤中均有发现，是肿瘤驱动基因变异之一。NSCLC中原发性MET扩增的发生率为1%~5%，与较晚的临床分期以及不良预后相关。MET扩增更常继发于EGFR、ALK等阳性NSCLC患者靶向治疗后，是EGFR-TKI和ALK-TKI耐药的重要机制之一[13]。针对MET基因继发性扩增，目前的临床研究多集中于在EGFR-TKI耐药后出现继发MET扩增的患者中进行。INSIGHT系列、TATTON等临床研究数据表明，EGFR‑TKI 联合MET抑制剂是继发MET基因扩增导致的EGFR‑TKI耐药患者的潜在治疗策略[14-19]。代表性的INSIGHT2研究[16]显示，在一线奥希替尼耐药后MET扩增患者（N=98）中奥希替尼联合特泊替尼治疗的ORR为50.0%，mDOR为8.5个月，mPFS为5.6个月，mOS为17.8个月；在亚洲人群中看到更好的获益趋势（N=52）：ORR为59.6%，mDOR为7.3个月，mPFS为6.9个月，mOS为19.8个月。整体不良事件多为1-2级，任意级别AE发生率为88.3%，三级以上AE发生率为34.4%，亚洲人群不良反应谱与整体人群相似。特泊替尼+奥希替尼在接受一线奥希替尼治疗耐药后合并MET 扩增的EGFR 突变NSCLC 患者中疗效持久，安全性可控。这一联合治疗方案为该人群提供了潜在的去化疗口服靶向治疗选择。
表2：EGFR继发性耐药后MET扩增双靶联合治疗的临床疗效
非头对头研究，数据不可直接对比
对于无其他驱动基因的原发MET扩增患者，目前治疗方法较为有限。GEOMETRY-mono1[6]研究中卡马替尼单药治疗高水平MET扩增（GCN ≥10）的肺癌患者，初治和经治患者ORR分别为40%和29%。2023年，Cell Report Medicine期刊发表了VISION研究中原发扩增队列B的详细数据[20]，共纳入24例MET扩增（液体活检LBx GCN ≥2.5）NSCLC患者，其中初治患者获益最为显著。初治患者特泊替尼治疗的ORR为71.4%，经治患者的ORR为29.4%。这些数据提示MET抑制剂能为原发MET基因扩增的晚期NSCLC患者带来获益，也因此得到了2024年NCCN指南的的推荐[21]。
ADC崭露头角深耕MET蛋白过表达
MET过表达包括原发性和继发性，其中继发MET蛋白过表达是EGFR-TKI获得性耐药的机制之一。目前国内肺癌诊疗指南或共识，包括《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》已经将MET蛋白过表达列入晚期NSCLC 的检测项目，推荐MET蛋白过表达检测。Teliso-V是基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的抗体药物偶联物。LUMINOSITY研究旨在评估Teliso-V在c-Met过表达EGFR野生型、局晚期/转移性非鳞NSCLC经治患者中的疗效。2024年ASCO公布了其主要分析结果[22]：c-Met 过表达定义为≥25%的肿瘤细胞IHC3+（高表达：≥50% ；中等表达：25%~50%）。共161例MET过表达EGFR野生型非鳞癌患者可评估疗效，97.5%的患者之前接受过铂类治疗，82.0%的患者曾接受免疫检查点抑制剂治疗。总人群的ORR为28.6%，c-Met高表达和中等表达患者的ORR分别为34.6% 和22.9%。c-Met高表达和中等表达患者的mPFS分别为5.5个月和6.0个月，mOS分别为14.6个月和14.2个月。安全性方面，任意级别TRAE（N=172）的发生率为81.4%，≥3级TRAE发生率为27.9%。最常见的TRAEs是周围感觉神经病变（30.2%）、外周水肿（16.3%）和疲劳（14%）等。2例患者（1.2%）出现5级TRAEs（间质性肺病、呼吸衰竭）。Teliso-V在c-Met过表达的非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中显示出初步的临床疗效，尤其是在c-Met高表达的患者中，且具有临床可接受的安全性。
图1：Teliso-V治疗MET过表达人群临床疗效数据
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