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方峻教授：泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗或可成为初治CLL患者长期BTKi持续治疗的替代方案

07月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）泽布替尼于近期获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。泽布替尼可为大多数CLL患者带来较为持久的缓解，其治疗方案通常为持续单药治疗，直至患者出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。然而，长期持续治疗可能导致毒性累积，影响治疗的疗效。研究者开发了泽布替尼联合利妥昔单抗的有限期治疗方案，其或可作为长期BTKi单药治疗的替代方案。一项2期临床研究，旨在探索泽布替尼联合利妥昔单抗在初治CLL患者中的疗效。【肿瘤资讯】特将该研究的主要研究结果整理如下，并邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院方峻教授针对该研究的重点内容进行解读和点评。

主要研究设计

研究的主要终点是确认在停用泽布替尼6个月后维持无治疗缓解的患者比例。次要终点是确定患者无治疗缓解的时长，识别影响缓解期长短的临床因素，以及评估复发患者再次接受泽布替尼联合利妥昔单抗治疗的疗效。

在本研究中，17例符合iwCLL标准的初治CLL患者将每天接受2次泽布替尼治疗，并在第1周期的第 1、8、15、22 天以及第 2周期的第1天接受利妥昔单抗治疗。对于6个周期联合治疗后达到完全缓解（CR，符合 iwCLL 2018标准）的患者，将对其继续进行6个周期的泽布替尼单药治疗。在6个周期治疗后达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者将转为接受6个周期的联合治疗。而在12个周期治疗后达到CR的患者将再接受6个周期的泽布替尼单药治疗，随后停止治疗。对于12个周期治疗后达到PR或SD的患者，将对其进行12个周期的泽布替尼单药治疗，共24个周期后停止治疗。在患者完成有限期治疗后，研究者将对其进行持续观察。在观察期间，如果患者复发并且达到iwCLL的挽救治疗标准，可恢复其治疗。

主要研究结果

患者基线信息

患者的中位年龄为68岁，47%患者的IGHV未突变，41%的患者为疾病晚期（RAI 3期和4期）。患者的绝对淋巴细胞计数（ALC）和β2微球蛋白的基线中位数分别为51.9x10 ⁹/L和3.9 mg/L。
泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗CLL的ORR、1年PFS和OS率均为100%

中位随访13个月后，无患者停止治疗。研究预估的1年无进展生存（PFS）率和OS率均为100%。共有7例患者完成治疗，并进入观察期。截至目前，研究者尚未观察到因停药而发生的病情恶化。研究的总缓解率（ORR）为100%，6个月后的CR率为9%，PR率为91%。在治疗12个月后，CR率增至11%，PR率为89%。而在治疗24个月后，研究的CR率可达33%，PR率为67%。通过进一步分析发现，在6个治疗周期后，患者的CLL细胞累及骨髓的中位水平从基线时的81.6%下降至20.3%，而在12个周期后降至12.1%，24个周期后降至7.23%。

泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗的安全性良好
据统计，共有52.9%的患者出现≥3级不良事件（AE），而常见的≥3级AE包括高血压和中性粒细胞计数减少。最常见的1~2级AE包括中性粒细胞计数和血小板计数减少、瘀伤等。研究者尚未观察到心房颤动事件。

主要研究结论

在本研究中，泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗展现出良好的疗效和耐受性，可为多数初治CLL患者带来生存获益，并显著减轻患者的骨髓疾病负担。迄今为止，首批停止治疗的7例患者暂未出现疾病进展，但未来还需要更长期的随访以确定患者停止治疗后缓解的持久性。

大咖点评

方峻

教授、主任医师、博士生导师、医学博士

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
曾任美国Emory大学医学院访问学者
研究方向为淋巴瘤和造血干细胞移植
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）常务理事
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）青年专家委员会荣誉主任委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
亚太医学生物免疫学会学术委员会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
负责国家自然科学基金两项、湖北省卫生厅青年科技人才基金一项。科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部、参编“内科学”等专著四部、参译“威廉姆斯血液学中文版（第6版）”

方峻教授：本研究探讨了新一代BTKi泽布替尼联合利妥昔单抗方案作为初治CLL患者的有限期治疗。与传统的长期单药治疗相比，这种联合疗法旨在为患者提供有效的疾病控制，同时减少长期BTKi治疗的毒性和经济负担，为患者带来更大的生存获益。研究的初步结果显示，泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗在初治CLL患者中的疗效优异，安全性卓越。

该项研究为2期临床试验，纳入了17例初治CLL患者。在治疗6个月后，研究的ORR高达100%，其中9%的患者达到CR，91%的患者达到PR。随着治疗时间的延长，达到CR的患者比例逐步增加。在治疗12个月后，11%的患者达到CR，89%的患者达到PR。在治疗24个月后，33%的患者达到CR，67%的患者达到PR。另外，在治疗后，患者骨髓中CLL细胞的中位数水平显著下降，表明疾病负担的大幅减少。在安全性方面，研究者在52.9%的患者中观察到3级及以上AE，但未观察到心房颤动事件。该结果证实泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗方案的安全性可接受。综合上述研究结果，泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗可改善初治CLL患者的临床结局，或能成为BTKi单药持续治疗的替代方案。

虽然泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗方案在研究中表现出色，但研究的随访时间较短，且样本量较小，限制了对治疗持久性和长期安全性的评估。此外，与更强化的CLL联合治疗方案相比，其长期效果和无治疗缓解期的持续时间仍需进一步研究。未来的研究还可尝试探索预测治疗反应和无治疗缓解期持续时间的生物标志物，以在早期识别能从该治疗方案中获益的患者群体，从而实现精准治疗。

总体而言，对于初治CLL患者，泽布替尼和利妥昔单抗联合有限期治疗是一种有前景的治疗策略。早期分析表明，该疗法能够诱导CLL患者的持久缓解，并且显著减少患者的骨髓疾病负担，或能成为长期持续治疗的替代方案。

参考文献

Jan A. Burger, et al.Time-Limited Therapy with Zanubrutinib Plus Rituximab in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: Early Results of an Ongoing Phase 2 Trial. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 6524. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-178774

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

07月28日

赵瑞

漯河市中医院 | 血液内科

泽布替尼可为大多数CLL患者带来较为持久的缓解，其治疗方案通常为持续单药治疗，直至患者出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。