人表皮生长因子受体3（HER3）在乳腺癌的发病机制中扮演了关键角色，并在近年来逐渐成为新的研究热点。目前，靶向HER3的治疗策略已展现出令人鼓舞的临床前和早期临床结果[1-3]。本文将介绍HER3的特性，并全面梳理乳腺癌领域新型抗HER3药物的研究进展，包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADCs），为未来的治疗策略提供新的思路。
追根溯源：HER3靶点简介
HER3是人类表皮生长因子受体家族的成员，该家族包括四个同源受体酪氨酸激酶：EGFR、HER2、HER3和HER4。HER3在50%-70%的乳腺癌中过表达[1]。且HER3在所有乳腺癌亚型的癌症进展、转移发展和耐药性中扮演着关键角色[1]。
由于其在癌症进展中的关键作用，过去十年来已经开发了许多 HER3 靶向疗法，但结果相互矛盾。全新一代ADC最近在表达 HER3 的实体瘤（包括乳腺癌）中显示出有希望的结果[1]。
在曲折中前行：抗HER3靶向药物研究进展
在最初开发靶向表皮生长因子受体（EGFR）家族成员的治疗方法（主要是单克隆抗体和TKI）时，HER3由于其激酶活性受损而被忽视。然而，随着对HER3在癌症进展和不同乳腺癌亚型中治疗耐药性中作用的深入理解，以及药物开发技术的进步，为靶向HER3的新型治疗策略铺平了道路（图1）[1]。
图1. 抗HER3治疗
A：单克隆抗体；B：双特异性抗体； C：ADCs；D：疫苗[1]
单克隆抗体
Lumretuzumab（研发中止）
Lumretuzumab是一种抗HER3的人源化糖工程化IgG1单克隆抗体，通过结合HER3 ECD的亚结构域I来发挥作用，旨在阻止神经调节蛋白（NRG）与HER3的结合，从而抑制HER3的活化和下游信号传导。
Ib期试验（NCT01918254）[4]：评估Lumretuzumab与帕妥珠单抗和紫杉醇联合用于HER3+/HER2-low的转移性乳腺癌（mBC）患者。该试验设计包括剂量递增部分和两个扩展阶段队列：队列1（Lumretuzumab剂量为每21天1000mg静脉注射）和队列2（Lumretuzumab剂量为每21天2000mg静脉注射）。结果发现，尽管观察到初步的抗肿瘤活性（队列2的客观缓解率ORR为30%，一线治疗患者的ORR为55%），但许多患者即使在使用洛哌丁胺预防和剂量调整的情况下，仍经历了3级腹泻（队列1为100%，队列2为50%，队列3为30.2%）和低钾血症（队列1为100%，队列2为65%，队列3为38.5%）。因此，Lumretuzumab的研发被中止。
Seribantumab （MM-121）（初步II期结果表明在部分实体瘤中显示出反应性）
Seribantumab是一种抗HER3的人单克隆抗体IgG2，与NRG竞争结合HER3，阻断HER3二聚化并诱导其内化和降解。
II期试验（NCT01151046）[5]：比较Seribantumab联合依西美坦与安慰剂联合依西美坦用于绝经后ER/PR+, HER2-的局部晚期或mBC患者的无进展生存期（PFS），结果发现在未选择的人群中，Seribantumab并未显著延长PFS（Seribantumab组的mPFS为15.9周，安慰剂组为10.7周，HR 0.772，p = 0.249）。
II期试验（NCT03241810）[6]：评估Seribantumab与氟维司群联合用于NRG阳性、ER/PR+, HER2- mBC患者的PFS，但该研究提前关闭。
II期试验（NCT01421472）[7]：在HR+/HER2-和TNBC患者中探索Seribantumab新辅助治疗的活性，与紫杉醇联合，序贯多柔比星和环磷酰胺和手术。本研究的主要终点为pCR率。尽管在HR+组中观察到潜在获益（pCR率10.6% vs 3.3%），但在TNBC组中并非如此（41.1% vs 48.3%）。
II期试验（NCT04383210）[8]：该试验纳入复发性、局部晚期或转移性实体瘤，这些实体瘤含有NRG1基因融合。初步结果表明Seribantumab具有持久的反应性和良好的安全性。
Elgemtumab（LJM716）（I期试验显示部分联合方案毒性引起半数用药中断）
Elgemtumab（LJM716）是一种全人源IgG1单克隆抗体，结合HER3 ECD的II和IV域之间的表位，保持其闭合构象，防止信号激活。
I期试验（NCT02167854）[9]：Elgemtumab与曲妥珠单抗和Alpelisib联合用于PIK3CA突变的HER2+ mBC患者。然而，由于该联合疗法活性中等，且胃肠道毒性反应发生率较高（腹泻52%），59%的患者需要调整剂量或中断治疗，因此该组合疗法已停用。
Patritumab （U3-1287）（取得一定阳性结果）
Patritumab （U3-1287）是一种全人源IgG1单克隆抗体，通过抑制配体与HER3的结合并诱导受体内化和降解来发挥作用。
I/II期临床试验（NCT01512199）[10]：在HER2+ mBC中评估Patritumab与曲妥珠单抗和紫杉醇联合治疗，总体ORR率为38.9%，mPFS为274天。
表1. 乳腺癌中的抗HER3疗法和试验
双特异性抗体
Zenocutuzumab （MCLA-128）（取得一定阳性结果）
Zenocutuzumab是一种人源化双特异性IgG1抗体，能够同时靶向HER2和HER3。它通过阻断HER3与NRG1的相互作用以及HER2/HER3的二聚化，从而抑制相关的信号传导。
I期试验[11]：Zenocutuzumab在既往接受过大量治疗、NRG1融合、接受HER2治疗后进展的mBC患者中，安全性特征（输注相关反应是最常见的AE，其次是腹泻、皮疹和疲乏）和抗肿瘤活性耐受良好（8例mBC患者：1例PR，7例SD；临床获益率CBR为70%）。
II期试验（NCT03321981）[12]：该试验评估了Zenocutuzumab联合曲妥珠单抗和/或长春瑞滨在HER2+和HR+/HER2-low mBC患者中的CBR。在HER2+ mBC患者中，DCR为77%（1例CR，4例PR）；在HR+/HER2-low患者中，CBR为45%（2例患者PR，19例SD）。
ADC
Patritumab-deruxtecan（HER3-DXd）（取得一定阳性结果）
HER3-DXd是一种ADC，由Patritumab（一种抗HER3抗体）与一种拓扑异构酶I抑制剂（exatecan衍生物）通过可裂解的肽链连接。该设计使得HER3-DXd能够特异性地将药物传递到HER3表达的癌细胞中，从而在细胞内释放药物并发挥杀伤作用。
I期SOLTI TOT-HER3试验（NCT04610528）[13]：评估单剂量HER3-DXd（6.4 mg/kg或5.6 mg/kg）在未经治疗的HR+/HER2-或TNBC患者中的生物和临床活性。在HR+/HER2-乳腺癌患者中，观察到45%的临床总体响应率，响应者与非响应者相比，CelTIL评分有增加趋势。CelTIL评分的变化与基线HERB3 mRNA和HER3蛋白水平无关。
II期VALENTINE试验（NCT05569811）[14]：一项正在进行的、非比较性、三组、随机化、1：2：2开放标签、多中心研究，旨在评价HER3-DXd联合/不联合来曲唑作为新辅助治疗方案在原发性可手术HR+/HER2-乳腺癌（ki 67 ≥ 20%和/或高基因组风险）患者中的临床获益和生物学效应。主要终点是手术时的pCR率（ypT0/is ypN0），目前尚未公布结果。
I/II期U31402-A-J101试验（I/II期）[15,16]：首个评估HER3-DXd在广泛预处理的HER3表达的mBC患者中的研究。试验包括剂量递增和剂量确定阶段，涉及HER3高表达乳腺癌患者（IHC 2+或3+），以及剂量扩展阶段，涉及HER3高或低表达的HR+或HER2+乳腺癌患者，或HER3高表达的TNBC。结果发现，在HR+/HER2-乳腺癌中，ORR为30.1%，mPFS为7.4个月，OS为14.6个月。在TNBC中，ORR为22.6%，mPFS为5.5个月，OS为14.6个月。在HER2+乳腺癌中，ORR为42.9%，mPFS为11.0个月，OS为19.5个月。安全性方面，71.4%的患者出现3级以上的治疗相关不良事件（TEAEs），常见包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和白细胞减少。
II期ICARUS-BREAST01研究（NCT04965766）[17]：评估HER3-DXd在HR+和HER2-乳腺癌患者中的临床活性和生物标志物，入组患者在接受CDK4/6抑制剂治疗后进展，大多数未筛选HER3表达。结果表明，HER3-DXd的安全性可管理（疲劳89.3%，恶心76.8%；3级以上不良事件为疲劳14.0%和1例G1 ILD 1.8%），3个月的响应率（RR）为28.6%。
BL-B01D（尚未公布结果）
BL-B01D1是一种首创的EGFRxHER3双特异性ADC，通过可裂解的链接将EGFRxHER3双特异性抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂连接。
I期试验（NCT05470348）[18]：评估BL-B01D1在不可切除的局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌中的剂量限制毒性（DLT）、推荐的剂量扩展（RDE）和最大耐受剂量（MTD）。目前尚未公布结果。
表2. 抗HER3-ADC在乳腺癌中的临床开发
曙光初现：HER3靶向治疗未来方向和前景
HER3靶向治疗在乳腺癌治疗中的潜力正逐渐被认可。随着对HER3在乳腺癌发展和治疗抗性中作用的深入了解，以及新型治疗策略的不断涌现，有理由相信，HER3将成为乳腺癌治疗中一个重要的靶点。
尽管目前还没有针对HER3的治疗被批准用于乳腺癌的临床治疗，但如HER3-DXd这样的新兴药物已经展现出希望的曙光。随着免疫调节技术的不断发展，未来的治疗方法可能会使HER3的检测在乳腺癌的诊断和治疗过程中变得不可或缺，从而影响治疗策略的制定。随着临床试验的深入和新药的不断开发，我们期待HER3靶向治疗能为乳腺癌患者带来更有效的治疗选择。
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