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循证盘点 | 从机制到临床，安罗替尼为实体瘤伴肝转移患者带来获益

2024年07月23日

肝脏是多种实体瘤转移的常见部位之一，包括肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等。肝转移的发生会显著影响多种实体瘤患者的生存，导致疾病侵袭性更强、患者预后更差，因此，临床上亟需寻找更为有效、且患者依从性更佳的治疗方案^[1]。目前，临床上对于肝转移的治疗手段主要包括手术治疗、局部治疗及药物治疗等。在药物治疗方面，虽然免疫治疗已改变了许多肿瘤的治疗格局，但转移到肝脏的肿瘤会直接或间接地诱导免疫抑制^[2]，导致患者免疫治疗疗效不佳，因此，仍需不断探索新的系统性治疗方案。

目前安罗替尼单药或联合治疗在实体瘤伴肝转移开展了多项研究，显示了良好疗效和可控的安全性。本文对安罗替尼治疗实体瘤伴肝转移的机制进行阐述，并对已发表的循证证据进行了盘点，邀您共飨！

一、安罗替尼治疗实体瘤伴肝转移的机制基础

安罗替尼可以调控肿瘤微环境重编程（图1），对血管基质重编程、肿瘤细胞重编程和肿瘤免疫微环境重编程都具有调控作用，因此，安罗替尼治疗实体瘤可达到“单药有效，联合增效”的抗肿瘤效果。
针对肝转移病灶特殊的微环境，安罗替尼可以从以下几个方面调控肿瘤微环境治疗肝转移：
（1）安罗替尼可以通过阻断VEGFR / PDGFR / FGFR / c-Kit通路，全面抑制肿瘤血管新生^[3-6]，抑制肝转移的发生与发展；
（2）安罗替尼可改善细胞外基质硬化，降低间质液压以及实体压力，从而促进药物的递送与分布：在NSCLC小鼠肿瘤模型中，安罗替尼显著减少细胞外基质的重要组成部分I型胶原的合成，安罗替尼显著降低肿瘤组织的间质液压以及实体压力^[7]；
（3）安罗替尼可以调控肿瘤免疫微环境重编程，增强免疫细胞浸润，提高抗肿瘤/促肿瘤免疫细胞比例和细胞因子水平，联合免疫实现协同增效^[8-10]。

图1. 安罗替尼调控肿瘤微环境重编程

二、安罗替尼治疗实体瘤伴肝转移循证证据

肺癌

肺癌肝转移人群发病率相对较高，初诊时约有5.8%的患者存在肝转移。按肺癌病理亚型区分，小细胞肺癌初诊肝转移发生率约为17.5%，非小细胞肺癌约为3.8%；在晚期NSCLC中，肝转移的发生率可达13.4%~22%^[1]。临床多采用局部治疗但疗效有限，患者预后较差。安罗替尼单药或联合治疗在肺癌伴肝转移人群开展了多项研究，显示出良好疗效，且不良反应可控，为临床实践提供了新的选择。研究数据详见表1~2。

表1. 安罗替尼治疗非小细胞肺癌伴肝转移研究数据

表2. 安罗替尼治疗小细胞肺癌伴肝转移研究数据

#：数据为该研究各癌种475例患者的基线数据统计结果

消化道肿瘤伴肝转移

消化道肿瘤伴肝转移一直是临床治疗的重点和难点之一，尤其对于无法进行转化治疗的不可切除患者，肝脏的免疫抑制微环境使其难以从免疫治疗中获益。安罗替尼单药或联合治疗在结直肠癌、食管癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌等消化道肿瘤伴肝转移人群开展了多项研究，结果显示安罗替尼单药或联合方案在消化道肿瘤伴肝转移人群中显示出良好疗效，且安全性可控，为临床实践提供了新的选择。研究数据详见表3~6。

表3. 安罗替尼治疗结直肠癌伴肝转移研究数据

表4. 安罗替尼治疗食管癌伴肝转移研究数据

表5. 安罗替尼治疗胰腺癌伴肝转移研究数据

表6. 安罗替尼治疗其他消化道肿瘤伴肝转移研究数据

妇科肿瘤

肝转移一直是晚期妇科肿瘤诊治的痛点和难点，一旦发生，预后较差，严重影响患者的生活质量，需根据肝转移灶的大小、位置、数目、肝功能表现及有无其他合并症等多方面综合评估来选择个体化的治疗方案。安罗替尼治疗妇科肿瘤伴肝转移开展了一项真实世界研究，数据显示，安罗替尼在妇科肿瘤伴肝转移的治疗中显示出临床疗效，且安全性可控，研究数据详见表7。

表7. 安罗替尼治疗妇科肿瘤伴肝转移研究数据

乳腺癌

乳腺癌中肝转移患者发生率为6-38%，肝脏是除肺和骨外乳腺癌第三常见的转移器官^[11]。乳腺癌伴肝转移显著降低患者生存率，现有治疗主要以系统性全身治疗为主，治疗方案欠佳。安罗替尼治疗乳腺癌伴肝转移开展了一项真实世界研究，数据显示，安罗替尼在乳腺癌伴肝转移的治疗中显示出初步的临床疗效，且安全性可控。研究数据详见表8。

表8. 安罗替尼治疗乳腺癌伴肝转移研究数据

数据说明：研究数据以该项研究最新更新数据为准。
缩写说明：ORR为客观缓解率、DCR为疾病控制率、mPFS为中位无进展生存期、mOS为中位总生存期、hPFS为肝转移灶PFS。

三、总结

由于肝转移病灶的微环境特点，抗血管生成药物及其联合治疗是肝转移治疗的方向之一。安罗替尼可阻断多个靶点，且可全面调控肿瘤免疫微环境重编程，有望成为肝转移抗血管治疗中更优选择。探索性研究和真实世界研究均显示安罗替尼单药或联合方案治疗实体瘤伴肝转移有效，且不良反应可控。随着安罗替尼在实体瘤伴肝转移中的循证证据不断完善，相信安罗替尼有望成为伴有肝转移实体瘤患者治疗的新选择，为更多肝转移患者带来更多希望！

参考文献

1. OUINT LE, TUMMALA S, BRISSON LJ, et al. Distribution of distant metastases from newly diagnosed non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 1996 Jul;62(1):246-50.
2. Yu J, et al. Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage-mediated T cell elimination. Nat Med. 2021;27(1):152-164. 2021 Jan;27(1):152-164.
3. Xie C, Wan X, Quan H, et al. Preclinical characterization of anlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor. Cancer Sci. 2018. 109(4): 1207-1219.
4. Lin B, Song X, Yang D, Bai D, Yao Y, Lu N. Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRβ and FGFR1. Gene. 2018. 654: 77-86.
5. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004. 64(19): 7099-109.
6. Sun Q, Zhou J, Zhang Z, et al. Discovery of fruquintinib, a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, 3 tyrosine kinases for cancer therapy. Cancer Biol Ther. 2014. 15(12): 1635-45.
7. Han XD, Liu JL, Zhang YD, et al. Increasing the tumour targeting of antitumour drugs through anlotinib-mediated modulation of the extracellular matrix and the RhoA/ROCK signalling pathway. Journal of Pharmaceutical Analysis, 2024, 100984.
8. Liu S, Qin T, Liu Z, et al. anlotinib alters tumor immune microenvironment by downregulating PD-L1 expression on vascular endothelial cells. Cell Death Dis. 2020. 11(5): 309.
9. Li J, Cao P, Chen Y, et al. Anlotinib combined with the PD-L1 blockade exerts the potent anti-tumor immunity in renal cancer treatment. Exp Cell Res. 2022. 417(1): 113197.
10. Yuan M, Zhai Y, Men Y, et al. Anlotinib Enhances the Antitumor Activity of High-Dose Irradiation Combined with Anti-PD-L1 by Potentiating the Tumor Immune Microenvironment in Murine Lung Cancer. Oxid Med Cell Longev. 2022. 2022: 5479491.

11. 乳腺癌肝转移特征及诊疗 [J ]. 岭南现代临床外科 , 2021 , 21 ( 3 ): 20-25 .

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出品：中央医学中心