2024年4月11日，国际著名期刊The Breast在线发表了一项关于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗研究，旨在分析不同雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达模式对早期HER2阳性乳腺癌患者临床结果的影响[1]。研究发现，三阳性乳腺癌（TPBC）患者在新辅助治疗中达到病理完全缓解（pCR）的比例较低，但在未接受抗HER2治疗的患者中，TPBC与改善的无病生存期（DFS）和总体生存期（OS）相关。【肿瘤资讯】特对主要内容进行整理，以飨读者。
研究背景
乳腺癌，作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其分子亚型的多样性导致了不同的生物学行为和治疗反应[2,3]。HER2阳性乳腺癌，占所有乳腺癌的15-20%，由于肿瘤细胞表面HER2蛋白的过表达，通常表现为更具侵袭性的生物学特性和不利的预后[4]。在过去几十年中，随着针对性治疗药物如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的出现，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展，显著改善了治疗结果[4]。然而，HER2阳性疾病中存在着显著的临床和生物学异质性[5]。激素受体（HR）状态，包括雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达，被认为是影响HER2阳性乳腺癌治疗反应和患者预后的重要分子特征[6-8]。新辅助治疗，包括化疗和靶向药物，已成为HER2阳性乳腺癌的重要治疗策略。它不仅可以缩小肿瘤体积，提高保乳手术的可能性，还可以通过病理完全缓解（pCR）的评估来预测治疗反应[9]。pCR，定义为乳腺和腋窝淋巴结中无侵袭性疾病的存在，与HER2阳性乳腺癌患者的长期生存改善相关[10]。
尽管已有研究探讨了肿瘤浸润性淋巴细胞[8]、PAM50内在亚型[11]、PIK3CA突变[12]等因素与pCR的关系，但关于ER和PR表达模式对新辅助治疗下HER2阳性乳腺癌治疗反应和生存结果影响的研究仍然有限。
因此，本研究旨在通过大规模临床队列的综合分析，评估不同ER和PR表达模式的HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗中的临床病理特征、pCR率和生存结果，以期为个体化治疗计划提供依据。
研究方法
本研究为一项回顾性分析，纳入了2011年至2022年在中山大学孙逸仙纪念医院接受新辅助疗法的871例HER2阳性乳腺癌患者。研究根据ER和PR的表达特征，将患者分为ER-/PR-/HER2+、单HR+/HER2+和TPBC三个亚组。主要研究终点为pCR率，定义为乳腺和腋窝淋巴结中无侵袭性疾病的存在。次要终点包括无病生存期（DFS）和总体生存期（OS）。
研究结果
患者临床病理特征：
研究纳入了871例HER2阳性乳腺癌患者，其中183例（21.0%）表现为ER-/PR-/HER2+肿瘤，293例（33.6%）为单HR+/HER2+疾病，395例（45.4%）为TPBC。中位年龄为48岁（范围19-78岁）。ER表达小于1%的肿瘤有198例（22.7%），1%至小于10%的有221例（25.4%），等于或超过10%的有271例（31.7%）。在接受新辅助抗HER2治疗的患者中，214例（24.6%）接受了曲妥珠单抗（H）治疗，452例（51.9%）接受了曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（HP）治疗（参见表1）。
表1. 患者基线和治疗特征
不同ER和PR表达模式下的pCR率：
ER-/PR-/HER2+肿瘤的患者中有90例（49.2%）实现了pCR，单HR+/HER2+肿瘤患者中有108例（36.9%）实现了pCR，而TPBC患者中有96例（24.3%）实现了pCR，三组之间存在显著差异（p<0.001）。在接受HP治疗的亚组中，TPBC亚组的pCR率显著低于ER-/PR-/HER2+和单HR+/HER2+肿瘤亚组（30.7% vs. 61.0% vs. 58.1%，p<0.001）（参见图1）。
图1. 在整体患者中以及在接受不同新辅助抗HER2药物治疗的亚组中，三种HR分子亚型的pCR率
pCR的预测因素：
单变量逻辑回归分析显示，与ER-/PR-/HER2+肿瘤患者相比，单HR+/HER2+肿瘤患者（OR=0.60，95%CI 0.41–0.88，p<0.001）和TPBC患者（OR=0.33，95%CI 0.23–0.48，p<0.001）表现出较低的pCR率。多变量逻辑回归分析中，TPBC与实现pCR的可能性降低相关（OR=0.42，95%CI 0.28–0.63，p<0.001）。
TPBC与非TPBC的pCR率比较：
在非TPBC组（结合了单HR+/HER2+和ER-/PR-/HER2+组）与TPBC组的比较中，TPBC组的pCR率显著较低（24.3% vs. 41.6%，p<0.001）。在HP治疗亚组中，TPBC与pCR率降低显著相关。
不同ER和PR表达模式下的生存结果：
在801例有生存数据的患者中，中位随访时间为31.4个月（范围4.4-129.3个月）。在整体人群中，ER-/PR-/HER2+、单HR+/HER2+和TPBC组之间的DFS（p=0.40）和OS（p=0.19）没有显著差异。然而，在未接受抗HER2治疗的患者中，TPBC与较好的DFS和OS相关（参见图2）。
图2. 根据新辅助抗HER2治疗的使用情况，不同ER和PR表达模式的患者的生存结果的Kaplan-Meier曲线图。(A) ER-/PR-/HER2+肿瘤患者中，根据新辅助抗HER2治疗的使用情况分层的DFS；(B) ER-/PR-/HER2+肿瘤患者中，根据新辅助抗HER2治疗的使用情况分层的OS；(C) 单HR+/HER2+肿瘤患者中，根据新辅助抗HER2治疗的使用情况分层的DFS；(D) 单HR+/HER2+肿瘤患者中，根据新辅助抗HER2治疗的使用情况分层的OS；(E) 三阳性乳腺癌（TPBC）患者中，根据新辅助抗HER2治疗的使用情况分层的DFS；(F) TPBC患者中，根据新辅助抗HER2治疗的使用情况分层的OS。
生存结果的预后因素：
单变量分析显示，临床T分期、N分期、临床分期、PR表达和新辅助抗HER2治疗的使用与DFS和OS均显著相关（所有p值<0.05）。多变量分析中，实现pCR是DFS（风险比=0.35，95%CI 0.20–0.61，p<0.001）和OS（风险比=0.11，95%CI 0.01–0.79，p=0.029）改善的独立预后因素。
研究讨论
本研究结果揭示了HER2阳性乳腺癌中三种不同的HR特异性亚型，具有不同的临床表现和治疗反应。TPBC患者在新辅助HP治疗中pCR率较低，但在未接受抗HER2治疗的患者中，TPBC患者的DFS和OS有所改善，这可能与后续辅助内分泌治疗的更大获益有关。此外，pCR状态是预测DFS和OS的独立预后因素，尤其是在ER-/PR-/HER2+和单HR+/HER2+亚型中。
研究结论
本研究强调了在HER2阳性乳腺癌的治疗中考虑ER和PR表达模式的重要性，并指出了针对不同HR特异性亚型的个性化治疗策略的必要性。未来的研究应进一步探索不同HR表达模式的HER2阳性乳腺癌的分子特征，以促进更精准的治疗策略的发展。
审批编号：CN-136456
Expiration Date: 2025-6-5
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