乳腺癌作为全球女性最常见的致命癌症之一，其治疗和研究进展备受医学界和公众关注。HER2阳性（HER2+）乳腺癌因其较高的侵袭性和较差的预后而成为研究的焦点。尽管抗HER2治疗药物的应用显著提高了HER2+乳腺癌患者的生存率，但原发性和获得性耐药性问题仍是临床治疗中的重大挑战。近年来，微小RNA（miRNA）作为调控基因表达的关键因子，其在HER2靶向治疗反应中的作用逐渐受到重视。本系统综述聚焦于miRNAs在HER2+ BC治疗反应中的作用，旨在揭示miRNAs作为治疗反应预测标志物的潜力[1]。【肿瘤资讯】特对主要内容予以整理，以飨读者。
研究背景
乳腺癌的发病率和死亡率在全球范围内一直居高不下，尤其是在女性恶性肿瘤中占据首位。HER2的过表达会通过激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERKs）等途径促进细胞生长和分化[2]，HER2的扩增是乳腺癌预后不良的重要指标[3]。自1998年FDA批准曲妥珠单抗（Trastuzumab）以来，HER2靶向治疗药物的种类不断增加，包括帕妥珠单抗（Pertuzumab）、T-DM1（Trastuzumab emtansine）等，这些药物在提高治疗效果方面发挥了重要作用。然而，随之而来的耐药性问题也日益凸显。HER2+乳腺癌的治疗耐药机制复杂，涉及多种分子和信号通路的变化。
为了克服耐药性，研究人员开始探索新的治疗策略。miRNA是一类长度约为20-25个核苷酸的单链非编码RNA，它们在肿瘤发生、转移和治疗反应中的基因表达调控中扮演着重要角色[4]。研究表明，在HER2阳性乳腺癌中，特定的miRNAs表达变化与耐药性的形成和治疗反应密切相关[5]，这为临床治疗提供有价值的生物标志物，从而指导治疗策略的制定和优化提供了可能。
筛选方法
本研究遵循PRISMA指南，截至2023年5月，通过检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE和Scopus等数据库，纳入标准为HER2+乳腺癌靶向药物反应的miRNA生物标志物。通过两位评审者独立筛选和评估标题和摘要，排除不符合条件或重复的文献，并由第三位评审者解决分歧，最终纳入23项研究进行分析。
图1.PRISMA流程图展示文献搜索策略
HER2靶向治疗药物的分类与作用机制
HER2靶向治疗药物通过多种机制发挥作用，主要包括单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如图2所示。靶向机制包括抑制HER2的裂解、阻断PI3K/AKT信号通路、激活p27kip1诱导细胞周期停滞，以及通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）机制招募免疫细胞至肿瘤部位。帕妥珠单抗则通过结合HER2的另一个位点来阻止HER2的二聚化，从而增强曲妥珠单抗的效果。ADC如T-DM1，将化疗药物与抗HER2抗体结合，利用抗体将药物直接送至癌细胞。TKI如拉帕替尼（Lapatinib）和奈拉替尼（Neratinib），通过抑制HER家族受体的磷酸化，阻断MAPK/AKT信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
图2. HER治疗的作用机制：HER2受体与其他HER受体的二聚化激活了调节增殖、存活、侵袭和血管生成的下游信号通路
miRNA介导的HER2治疗耐药机制
PI3K/AKT/mTOR信号通路
PI3K/AKT/mTOR信号通路在调节细胞周期中起着重要作用，与癌症的直接关系通过细胞生长、增殖、凋亡或血管生成等多种活动调节。该通路的突变或信号失调导致对HER2治疗的获得性耐药。例如，miR-221通过调节PTEN和PDCD4促进曲妥珠单抗耐药性[6-7]。miR-542-3p的下调通过激活PI3K/AKT通路促进耐药性[8]。miR-141的下调通过ERBB4过表达导致耐药性[9]。miR-375通过IGF1R和PI3K/AKT途径调节耐药性[10]。
其他机制
癌症干细胞（CSCs）作为肿瘤内的一部分细胞，能够逃避抗癌治疗。miRNAs在调节乳腺癌干细胞（BCSC）中的作用及其与耐药性的关系已被多项研究所探讨。例如，miR-205-5p通过调节ERBB2和EGFR影响BCSC[11]。miR-200c的下调通过直接靶向ZEB1和ZNF217激活TGF-β信号，导致耐药性[12]。miR-16通过调节CCNJ和FUBP1影响曲妥珠单抗和拉帕替尼的效果[13]。
miRNAs调节HER2+乳腺癌治疗敏感性
除了作为HER2治疗耐药性的标志物外，miRNAs还在调节HER2靶向治疗的敏感性中发挥作用。例如，miR-210的水平与HER2+乳腺癌患者对曲妥珠单抗的敏感性直接相关[14]。miR-135b-5p通过下调cyclin D2增强曲妥珠单抗的抗增殖和抗侵袭效果[15]。miR-129-5p通过调节rpS6影响曲妥珠单抗的敏感性[16]。miR-7通过抑制EGFR表达和HER2δ16活性，使HER2δ16表达细胞对曲妥珠单抗敏感[17]。
挑战与未来展望
尽管HER2+乳腺癌在所有乳腺癌病例中占有重要比例，但预测HER2靶向治疗反应的生物标志物仍然有限。样本选择和处理程序的标准化，以及生物信息学技术、机器学习和先进工具的快速发展，将有助于数据分析和功能下游分析的改进。未来的研究将更深入地探讨miRNAs在HER2治疗耐药性和敏感性中的作用，以及它们在为HER2+乳腺癌患者选择适当治疗方法或增强现有HER2靶向药物敏感性方面的潜力。
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Expiration Date: 2025-5-24
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