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胆道癌的分子分析揭示循环和组织肿瘤 DNA 之间不同的基因组分布

07月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

为了使用更多的 BTC 患者能从靶向治疗中获益，打破原来的治疗格局。靶向突变的检测方法一直在积极研发中。ctDNA（循环肿瘤 DNA）是目前研究比较多的方法，那么它与肿瘤组织学检测之间的一致性如何？一项发表在 Experimental Hematology&Oncology 杂志的文章探索了两种方法之间的一致性^[1]。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

研究介绍

胆道癌（BTC）的发病率和死亡率正在上升，大多数患者处于晚期，标准疗法带来的获益有限。靶向治疗已经有所发展，但由于缺乏可用的分子谱，因此大多数患者仍然未从靶向治疗中获益。目前 ctDNA 检测是微创的，适合所有患者。但在应用时，要确保液体活检中被发现的基因改变能够代表肿瘤中的基因组图谱^[2,3]。

研究方法

为了探索肿瘤和 ctDNA 分子改变之间的一致性，我们使用靶向 394 基因组对 128 个 BTC 和 32 个匹配的ctDNA 样本的基因组图谱进行了表征。

分子特征

总体而言，在 128 个肿瘤样本的 333 个基因中检测到 1357 个基因组改变。最常改变的基因是 TP53、KRAS、KMT2D、ARID1A、IDH1、ATM 和 BAP1。当关注临床可操作的改变时，KRAS（G12/V/C，OncoKB 级别 1）、IDH1（级别 1）和 ARID1A（1-2 级）为最常改变（分别为 18%、15%、15%，图 1D）。KRAS 和 TP53 改变往往同时发生（P＜0.05），如 DNMT3A 和 MED12。相比之下，TP53 突变与 ATM 和 BAP1 改变是相互排斥的，如 KMT2D 和KRAS（图 1E）。

图 1 胆管癌存在频繁的 DNA 修复和染色质重塑改变

组织和液体活检的基因组图谱

在 32 例患者的配对样本中比较了 ctDNA 与肿瘤组织的分子改变。我们发现了液体活检中更常见的多种改变：DNMT3A（44% vs 6%）、TP53（38% vs. 25%）、ATR（25% vs. 19%）、CHEK2（25% vs. 3%）。相反，22%的肿瘤样本中发现了 KRAS 突变，但只有 9%的液体活检中发现了 KRAS 突变。体细胞相互作用组也显示出不同的模式：根据组织分析，TP53 改变与 POLE、ERBB3、CDKN2A 和 KRAS 突变同时发生；在血浆样本中没有观察到这一点，其中 CHEK2 改变与 DNMT3A 和 ATRX 突变同时发生，可能与 CHIP 有关（图 2A、B）。当关注到临床上可行的改变时，所有 IDH1 和 ATM 突变在肿瘤和液体活检中都是保守的。值得注意的是，在 ctDNA 和肿瘤 DNA 中发现的改变数量具有显著相关性，尤其是在同时进行肿瘤和 ctDNA 采样的患者中（Spearman 相关性 r=0.9212；p-val=0.0023 two tailed t 检验）。

图 2 ctDNA 和肿瘤DNA 之间分子改变之间的一致性

表观基因组学改变

ARID1A 表达在所有ARID1A突变病例以及一种ARID1A 野生型PBRM1 突变病例中均丢失。在5/6PBRM1 突变样本中 PBRM1 表达降低，在两例 BAP1 突变病例中完全缺失。重要的是，SWI/SNF 亚基的改变与H3K27me3 或 EZH2 表达不呈负相关，这凸显了检测肿瘤中 SWI/SNF-PCR2 表观遗传拮抗作用的挑战。

研究结论

总之，128 例 BTC 样本的分子谱分析显示 DNA 修复和染色质重塑因子频繁发生变化，特别是在 SWI/SNF 亚基中，这增加了除 FGFR2 和 IDH1 之外的可操作突变的患者比例。这个数据集是 BTC 中 ctDNA 和肿瘤组织活检之间第二大分子状态比较数据。我们研究的局限性包括回顾性和多中心研究，样本量有限，患者特征具有异质性。尽管如此，我们发现在匹配的肿瘤-液体活检样本中检测到的改变数量之间存在显着的正相关性，并且在液体活检中检测到的改变总体上与在肿瘤组织中发现的改变一致。重要的是，在可操作的改变中也观察到了明显的差异，可能由于肿瘤采样的空间或时间异质性，或 CHIP 相关的假阳性。总体而言，这强调了两种分析方法在指导处方治疗时的互补性。

参考文献

1. Astier C, Ngo C, Colmet-Daage L, et al. Molecular profiling of biliary tract cancers reveals distinct genomic landscapes between circulating and tissue tumor DNA. Experimental Hematology&Oncology.2024;13:2.

2. Silverman IM, et al. Clinicogenomic analysis of FGFR2-rearranged cholangiocarcinoma identifies correlates of response and mechanisms of resistance to pemigatinib. Cancer Discov.2021.

3. Oh D-Y, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. NEJM EVid.2022.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码：CN-139341
有效期至：2025/7/16

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-REX

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