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余海波教授：免疫药物用于肝癌转化治疗展现出有希望的结果，正在积极探索中

07月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性肝癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位列第4位和第2位。外科治疗仍然是目前可治愈肝癌的有效方式。随着医学的不断发展，肝癌的治疗逐步转变为“以手术为基础”的“策略优先”理念。针对初始不可切除肝癌患者，是否意味着失去手术机会？如何合理利用更优的治疗手段使不可切除患者转化为可切除患者，获得手术机会？【肿瘤资讯】特别邀请到河南省人民医院余海波教授分享肝癌的转化治疗策略这一话题。

余海波

医学博士，主任医师，副教授

郑州大学、河南大学硕士研究生导师，河南省卫生科技创新型人才知名中青年专家，河南省中青年卫生健康科技创新领军人才。
主要从事肝癌的基础研究与临床治疗，擅长肝胆胰脾疾病微创治疗，对肝胆胰肿瘤、门脉高压症、布加综合征、急性和慢性胰腺炎等疾病的诊断与外科治疗有丰富的经验，熟练掌握腹腔镜胆囊切除、腹腔镜胆总管切开探查、腹腔镜脾切除贲门周围血管离断、腹腔镜肝切除、腹腔镜胰体尾切除、腹腔镜胰十二指肠切除等微创手术。长期从事外科学理论课教学及临床教学工作。获河南省医学科技进步一等奖2次、二等奖1次，河南省科学进步三等奖1次。发表文章70余篇，其中SCI收录近30篇；主持和参与国家自然科学基金1项、河南省科技厅基础与前沿项目3项，河南省重点科技攻关项目3项，河南省人力资源和社会保障厅留学人员科研择优项目资助优秀项目1项、河南省医学科技攻关计划项目3项，郑州市科技攻关项目1项。2013年8月至2014年8月作为访问学者在美国匹兹堡大学医学中心普通外科及Thomas E. Starzl移植中心学习肝胆外科疾病的基础与临床治疗和肝移植。
研究方向：1、肝胆胰疾病的微创治疗；2、肝癌的基础研究与临床治疗

转化治疗可使初始不可切除的患者转化成可切除患者，提高患者生存

余海波教授：肝细胞癌（HCC）是常见的肿瘤之一，目前在全世界癌症相关死亡的第三大死亡原因。肝癌的发病率和死亡率都呈上升趋势。超过80%的HCC患者因初次诊断时出现局部进展或远处转移而无法进行根治性治疗。针对这些患者，以酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼、仑伐替尼和瑞戈非尼为代表的全身治疗可以改善预后，但生存获益非常有限。在无法切除的局部晚期肝细胞癌中，一些患者可通过转化治疗转化为可切除患者^[1]。转化治疗的目标是消除HCC不可切除因素，达到能够安全施行R0切除的手术标准。转化治疗的目标人群可分为2类：（1）根治术后残余肝脏不足；（2）无法实现R0切除或肿瘤学不适合手术。

《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022》指出，对于不可切除肝癌，通过肝动脉结扎插管、肝动脉化疗栓赛术（TACE）以及放疗等治疗可能导致肿瘤缩小降期，可用于转化治疗。单纯TACE治疗晚期不可切除肝癌的疗效有限，客观缓解率为3.9%-37.9%。从现有临床证据来看，TACE转化降期后接受序贯手术治疗的患者，其肿瘤学获益优于单纯TAC，转化率为11.9%-24.0%。中山大学肿瘤防治中心在多项研究中使用FOLFOX4化疗方案的肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗晚期肝癌，根据mRECIST标准进行评估，这些研究的客观缓解率在40.8%-47.8%之间。一项随机化、多中心、开放标签的Ⅲ期研究表明，FOLFOX-HAIC或TACE治疗315例无微血管浸润或肝外扩散的不可切除HCC患者的疗效。结果显示，FOLFOX-HAIC相比TACE组的总生存（OS）和转化率明显增加。总之，HAIC相比TACE及索拉非尼等常用的治疗手段能够使患者获得更高的缓解率及转化率。局部晚期肝癌，还可以通过靶向免疫治疗使肿瘤降期然后再进行手术治疗。一些小样本量的研究也显示，PD-1抑制剂联合TKI治疗肝癌患者的转化率在10%-50%之间，这些数据都提示靶免联合治疗在肝癌转化治疗中可能具有良好的应用前景。但是如果要形成转化治疗的统一共识，尚需要高级别的临床证据^[1-3]。

免疫治疗在肝癌的转化治疗中有良好应用前景

余海波教授：转化治疗方案需具有以下特点：客观缓解率（ORR）高、影响后续手术的严重不良事件少，疾病进展比率低。免疫治疗在晚期肝癌中已经有很多研究进展。IMbrave150研究是一项开放标签的Ⅲ期研究，研究了血管内皮生长因子（VEGF）抑制联合免疫检查点抑制剂一线治疗501例局部晚期或转移性肝细胞癌的疗效和安全性。结果证实了VEGF抑制与免疫药物之间的协同作用。VEGF抑制剂联合免疫药物对比索拉非尼显著改善ORR（30.0% vs. 11.0% RECIST 1.1）。替雷利珠单抗在肝癌中的RATIONALE-301研究也获得了不错的结果^[4]。这项研究是一项开放标签、全球性、随机化、多地区的Ⅲ期临床研究，评估了替雷利珠单抗对比索拉非尼治疗局部治疗进展未接受过系统治疗的BCLC B期或C期肝细胞癌的疗效和安全性。共674例患者纳入了分析。结果显示替雷利珠单抗的中位OS不劣于索拉非尼（15.9个月 vs. 14.1个月，HR 0.85）^[5]。替雷利珠单抗组导致药物中止的治疗相关AEs的发生率低于索拉非尼组（6.2% vs. 10.2%）。还有一项单臂、多中心、Ⅱ期研究（BGB-A317-211研究），64例不可切除局部晚期或转移性HCC患者接受替雷利珠单抗200mg联合仑伐替尼12mg或8mg，结果显示，替雷利珠单抗联合治疗组的ORR为38.7%，DCR为90.3%。另外，COSMIC-312、ORIENT-32、HIMALAYA研究等均提高了客观缓解率，有多个方案可进行转化治疗的探讨。以上这些方案均说明使用免疫治疗可获得较高的ORR和较低的不良反应发生率，均提示免疫治疗药物在肝癌转化治疗中有良好应用前景^[4]。

肝癌转化治疗尚有一些需要解决的问题，期待未来更多的探讨

余海波教授：目前局部治疗联合全身治疗用于转化治疗的策略已得到临床医生的广泛认可。最近，各种联合方案都表现出了令人鼓舞的结果。基于这样的背景下，医生对转化治疗策略的探索和优化不断在进行中，考虑到现有的治疗手段远不能满足不可切除肝细胞癌患者的转化治疗需求，更积极、有效的治疗策略势在必行^[6,7]。

TACE联合索拉非尼、HAIC联合索拉非尼已经取得一定结果，ORR为40.8%～71.3%。TACE/HAIC、TKI和ICI组成的三联疗法已经在探讨中。一项系统研究评价了15项研究中741例接受TACE/HAIC、TKI和ICI三联疗法的患者，结果显示ORR和DCR分别为60.6%和88.5%，其中35.9%的患者实现了转化切除。亚组分析进一步提供了三联疗法在CR、ORR、DCR转化率方面优于其他方案。尽管三联疗法似乎可以给患者带来更积极、更高的治疗效果。但三联的安全性也成为一个不可避免的问题。研究显示，TKI和ICI的联合使用与肝病风险升高相关。三联疗法的数据主要来自于小样本回顾性研究，因此还需要样本量更大、多中心的随机化研究进行分析。未来这方面还有很多问题需要探讨，比如不同的血管介入模式、TKI和ICI药物的选择等^[6,7]。

PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂也是一个探讨的方向。一项Ⅲ期的研究数据显示，双免一线治疗不可切除肝细胞癌的ORR为20.1%。PD-L1/CTLA-4双特异性抗体的Ⅱ期研究也显示出了有希望的前景。期待这方面也有所发展^[6,7]。

总体来说，比较有前景的转化方案是局部治疗联合靶向治疗及免疫治疗。但转化治疗有很多尚未解决的问题。比如（1）不同研究的纳入标准不一致，肝癌分期标准有待进一步统一。（2）缺乏可用的生物标志物用来预测肝癌疾病进展，无法精准识别潜在的受益人群。（3）各个研究的转化率报告有所不同，哪种方法比较有效，值得进一步探讨。（4）虽然联合治疗有良好的前景，但是联合治疗带来的安全风险需要进一步地明确，并且给予相应的解决方案。（5）序贯手术的时机难以把握，值得探讨；（6）转化后采用哪种辅助治疗方案，仍然是尚未解决的问题^[6,7]。

参考文献

1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022.
2. 中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤学分会.肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识（2023版）.肝癌电子杂志.2023;10(4):1-14.
3. Wang D, Xu XJ, Wang KCH, et al. Conversion therapy for advanced hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine: Current status, challenges and opportunities. Cancer Sci.2024;doi:10.1111/cas.16194.
4. 中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤学分会.肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识（2023版）.肝癌电子杂志.2023;10(4):1-14.
5. Qin SH, Kudo M, Meyer T, et al. Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol.2023;9(12):1651-1659.
6. Chen JQ, Zhang D, Yuan Y, et al. Anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in conversion treatment of locally advanced hepatocellular carcinoma. Clinical and Experimental Medicine.2022;http://doi.org/10.1007/s10238-022-00873-6
7.Luo Y, Ding GSH, Dong JY, et al. Research progress on conversion therapy strategies for unresectable advanced liver cancer. Med J Chin PLA;47(7):731-738.

责任编辑：肿瘤资讯-Lisa
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ