我国结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。国家癌症中心发布的最新统计数据显示，2022年我国CRC发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2 和第4位，2022年新发病例51.71万例，死亡病例24.00万例[1]。预计到2040年，全球CRC新发病例和死亡病例将分别达到320万例和160万例。我国CRC新发及死亡病例均占全球30％，占东亚地区75％以上[2, 3]。
化疗联合靶向药物是转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准一线治疗方案。目前指南推荐用于RAS/BRAF野生型mCRC患者的标准一线治疗方案是化疗联合抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗。2024年6月25日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新一代靶向EGFR的单克隆抗体药物恩立妥®（通用名：西妥昔单抗β注射液）上市，适应症为与FOLFIRI方案联合用于一线治疗RAS/BRAF基因野生型的转移性结直肠癌，标志着我国在CRC治疗领域取得了重大突破。7月15日，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授开出恩立妥®（西妥昔单抗β注射液）全国首张处方。日前，恩立妥注册临床研究的主要研究者中国医学院肿瘤医院石远凯教授与北京协和医院肿瘤内科主任巴一教授接受人民日报健康客户端采访，就西妥昔单抗β注射液的作用机制、疗效、安全性及其临床价值发表学术观点，以惠及更多mCRC患者。【肿瘤资讯】从专业角度整理了两位专家的发言：
「立足国情，凝心聚力」实现国产药物创新突破，为中国mCRC患者提供一线治疗好药
石远凯教授：
CRC是中国第二大常见恶性肿瘤。根据国家癌症中心的最新统计数据，2022年中国新诊断的CRC患者超过50万例，其中约40%的患者为RAS/BRAF基因野生型，EGFR信号通路的激活刺激这类肿瘤的生长[4]，靶向EGFR的单克隆抗体药物通过特异性结合EGFR阻断其信号传导，从而能够有效抑制肿瘤细胞的生长。既往研究表明，RAS/BRAF野生型mCRC患者可从抗EGFR单抗治疗中获益，客观缓解率（ORR）显著提高、无进展生存期（PFS）和总生存期 （OS）均显著延长，特别是原发灶位于左半结肠和直肠的患者获益更多。2005年第一款靶向EGFR的单克隆抗体药物西妥昔单抗在中国获批上市，为RAS/BRAF野生型mCRC患者带来了显著的临床疗效，并已成为该类患者人群的标准一线治疗选择。但是，至今没有针对相同靶点的其他药物上市。
西妥昔单抗β注射液是我国自主研发的靶向EGFR的单克隆抗体2.4类改良型生物新药，在生产工艺上进行了改良，该药物蛋白制备采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达系统，糖基化修饰更接近人类，进而有望有效降低EGFR单克隆抗体的免疫原性。
「初心如磐，厚积薄发」国产原研西妥昔单抗β注射液疗效确切，安全性良好
石远凯教授：
2008年3月起我作为主要研究者，带领团队开展了西妥昔单抗β注射液的I期临床试验，结果显示该药物具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征，并显示了其在mCRC患者中的初步疗效[5]。这些发现为后续开展的III期临床试验的方案设计提供了关键的循证医学依据。从2009年5月开始，我作为主要研究者，带领全国38家医院的同道们，开展了西妥昔单抗β注射液联合伊立替康对比伊立替康单药二线治疗氟嘧啶和奥沙利铂治疗失败的KRAS基因野生型mCRC患者的III期临床试验。试验结果进一步证实了西妥昔单抗β注射液的良好疗效和安全性[6]。
在此基础上，为进一步探索西妥昔单抗β的临床应用价值，我和巴一教授作为主要研究者，带领全国同道开展了III期注册临床试验，以探索西妥昔单抗β注射液联合FOLFIRI方案对比FOLFIRI方案一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者的疗效和安全性。这项研究共入组了505例新诊断的RAS/BRAF基因野生型mCRC患者。临床试验结果显示，西妥昔单抗β注射液联合FOLFIRI方案，与单用FOLFIRI方案化疗相比显著提高患者的ORR（69.1% vs. 42.3%，p<0.001 ）、显著延长患者的PFS （13.133个月 vs. 9.567 个月，p=0.004）和OS（2.322年 vs. 1.900年， p=0.024）。在安全性方面，西妥昔单抗β注射液联合FOLFIRI方案耐受性总体良好。其中严重输液不良反应发生率仅约0.3%[7]。这一结果证实了西妥昔单抗β注射液可显著降低免疫原性，减少严重超敏反应等不良反应的发生。为我国RAS/BRAF基因野生型mCRC患者提供了新的治疗选择。
西妥昔单抗β注射液的临床研发历时16年，2008年3月开始进行I期临床试验，我作为主要研究者带领团队在摸索中不断总结经验、不断成长和进步。西妥昔单抗β注射液是中国首个针对RAS/BRAF基因野生型mCRC患者开展的临床试验。西妥昔单抗β注射液的系列临床研究结果不仅为中国RAS/BRAF基因野生型mCRC患者带来了新的治疗选择，也为西妥昔单抗β注射液的临床应用提供了坚实的循证医学证据。
巴一教授：
既往国外开展的相关临床试验已显示出EGFR单克隆抗体药物在RAS/BRAF基因野生型mCRC患者中的疗效。西妥昔单抗β注射液联合FOLFIRI方案一线治疗RAS/BRAF基因野生型mCRC患者的临床试验结果达到了预设的主要终点，进一步明确了西妥昔单抗β注射液的显著抗肿瘤作用。
作为临床医生，在用药过程中需严格管控患者，在密切观察疗效的同时，密切观察药物的不良反应。由于西妥昔单抗β注射液的不良反应如皮疹等较轻且易于处理，因此该药物的临床试验得以顺利进行。
石远凯教授：
在药品整个开发过程中，临床医生主导的临床试验是最关键的环节，决定着药物的成败。将实验室中的候选化合物转变为用于患者的药物，需要通过科学、严谨的临床试验来验证其疗效和安全性，这一过程充满了艰辛和挑战，依赖于临床研究者丰富的临床经验、科学的试验设计和严谨的试验操作过程，这些都需要严格按照临床试验管理规范（GCP）执行。经过16年的临床试验西妥昔单抗β注射液获批上市，我作为主持了全部上市前临床试验的主要研究者非常高兴。
「步履不停，向阳而行」
期待西妥昔单抗β早日进入国家医保目录，
优化mCRC患者治疗获益
巴一教授：
随着此EGFR单抗类药物的上市，mCRC患者的OS延长至两年以上。西妥昔单抗在这一过程中发挥了重要作用，特别是在治疗左半结肠RAS/BRAF野生型患者时，显示出显著疗效。
西妥昔单抗β注射液的上市对于中国患者而言意义重大。巴一教授表示，竞争可能会对药品价格产生积极影响，使更多患者能够以更实惠的价格获得治疗。西妥昔单抗β注射液的上市不仅改写了EGFR抑制剂在中国的处方格局，也有望通过促进市场竞争，提高药品的使用效率，推动药品降价，从而惠及更多患者。
石远凯教授：
NMPA批准西妥昔单抗β注射液上市，对临床医生和患者来说都是一个重大的利好消息。就医生而言，西妥昔单抗β注射液的上市为中国RAS/BRAF野生型mCRC患者提供了一种新的、安全有效的治疗选择。从患者角度出发，这款国产改良型生物药不仅在疗效和安全性上有保障，相信未来在可及性上也将会有大幅度提高。
目前，西妥昔单抗β注射液刚刚上市，尚未进入国家医保药品目录，但在患者援助计划的支持下，其价格已较进口药物更为低廉。未来，衷心希望西妥昔单抗β注射液能够尽快进入国家医保药品目录，为我国mCRC患者提供有效、安全、可及的生物新药。
西妥昔单抗β注射液的上市实现了国产创新药物的突破，疗效和安全性均有保证。作为临床研究者对此感到非常自豪。非常高兴参与并见证了中国药物创新能力的不断突破，研发能力日益提升，带来了越来越多优质的国产新药的过程。希望我国药物研发的科学家和药企能够不断加强和临床医生的合作，听取临床的声音，以临床价值和患者需求为导向，在新靶点、新技术、新理念上找到更多突破口，为中国乃至全球的mCRC患者提供越来越多安全有效的新药，改善患者的预后。
总体而言，西妥昔单抗β注射液在疗效和安全性兼顾的基础上，结合生物标志物检测，对mCRC患者的治疗方案进行精准选择，为我国RAS/BRAF基因野生型mCRC患者的精准治疗提供了新的有效、安全的治疗选择！
据悉，西妥昔单抗β已陆续在全国各地进入商业化流通。零售价为：1980元/支。
为帮助更多肿瘤患者减轻经济负担，提高药物可及性，中关村精准医学基金会已开启“感恩立行援助项目”。符合援助条件的晚期结直肠癌患者，前往医院诊疗并经临床医生处方，自行使用一个治疗周期（两周），可获得一个治疗周期（两周）赠药，该项目可循环申请，直至项目结束或达终止条件。（注：救助药品具体使用剂量应遵循西妥昔单抗β注射液药品说明书或医生推荐剂量。）
1.Han, B., et al., Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024. 4(1): p. 47-53.
2. World Health Organization - Colorectal cancer.
3. Li, Q., et al., Colorectal cancer burden, trends and risk factors in China: A review and comparison with the United States. Chin J Cancer Res, 2022. 34(5): p. 483-495.
4. 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会, and 国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会, 结直肠癌靶向治疗中国专家共识. 中华结直肠疾病电子杂志, 2022. 11(05): p. 353-360.
5.何小慧,石远凯,等. 重组抗表皮生长因子受体人自鼠嵌合单克隆抗体治疗晚期恶性肿瘤I期临床试验. 中华医学杂志. 2011.91(33):2333-35.
6.Yuankai Shi, et al. CMAB009 plus irinotecan Check for updates versus irinotecan-only as second-line treatment after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in KRAS wild-type metastatic colorectal cancer patients: promising fndings from a prospective, open-label, randomized, phase III trial. Cancer Communications.
7. Yuankai Shi, Yi Ba, et al.CMAB009 combined with FOLFIRI first-line treatment in patients with RAS/BRAF wild-type, metastatic colorectal cancer.
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