近日，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队牵头开展的一项“特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）”的多中心、随机、开放、阳性药对照的III期临床试验HEPATORCH研究，在主要研究终点无进展生存期（PFS，基于独立影像评估）和总生存期（OS）均已达到方案预设的优效边界，同时改善客观缓解率（ORR）和至疾病进展时间等次要终点。7月17日，国家药品监督管理局（NMPA）受理了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性HCC患者一线治疗的新适应症上市申请。特瑞普利单抗安全性数据与已知风险相符，未发现新的安全性信号。详细研究数据，将在近期国际学术大会上公布。
值此之际，【肿瘤资讯】特邀HEPATORCH研究的Leading PI，复旦大学附属中山医院樊嘉院士，分享该研究取得阳性结果的临床意义、肝癌领域新研究进展，以及肝癌规范化诊疗经验。现整理专访内容，以飨读者。
中国肝癌挑战严峻，免疫疗法探索不息引领治疗新纪元
樊嘉院士：中国作为肝癌的高发国家，每年承载着全球超过40%的肝癌病例负担。根据国家癌症中心最新发布的权威数据，2022年，我国肝癌新发36.77万例，死亡31.65万例，分别位居恶性肿瘤第四位和第二位[1]。然而，我国70%以上的患者初次确诊时已为中晚期[2]，错过了最佳手术治疗时机，药物治疗成为中晚期肝癌患者最主要的治疗手段。在现有的治疗格局下肝癌患者的总体预后较差，五年生存率仅达14.4%[3]。
为突破这一治疗困境，医疗界持续深耕，不断探索创新疗法。当前，晚期肝癌一线治疗可采用放疗、化疗、靶向及免疫等多种综合治疗方案。根据临床研究及实践，传统化疗与单一靶向治疗的疗效有限，如索拉非尼中位总生存期（mOS）仅10个月左右[4]，难以满足临床需求。而免疫联合方案可显著提升生存获益，既往多项晚期肝癌一线免疫联合抗血管生成治疗试验均取得积极结果，mOS可达到20个月左右[5,6]。例如，IMbrave150研究阿替利珠单抗+贝伐珠单抗中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，mOS为19.2个月[5]；ORIENT-32研究信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物mPFS为4.6个月，mOS未报道[7]。免疫联合方案已成为国内外多个指南推荐的肝癌一线治疗优选方案[2]。
在此背景下，一项特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌的前瞻性、多中心、单臂II期试验结果（CT34）[8]显示，根据RECIST v1.1标准评估的ORR为31.5%，根据mRECIST标准评估的ORR为46.3%；根据RECIST v1.1标准和mRECIST标准评估的mPFS分别为8.5个月和9.8个月；12个月和24个月的OS率分别为77.3%和63.5%。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在晚期肝癌一线治疗中显示出良好的疗效和安全性。为了通过更大规模、更严谨的科学方法进一步验证这一联合疗法的有效性和安全性，因此设计并开展了多中心、随机、开放、阳性药对照III期HEPATORCH临床研究，希望能为中国肝癌患者提供更多元化、更有效的免疫治疗选择。
HEPATORCH研究报阳：特瑞普利单抗铸就肝癌一线治疗璀璨新星
樊嘉院士：目前，国内外原发性肝癌诊疗指南均一致优先推荐一线进行免疫联合靶向方案，临床中已积极采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼等靶免联合方案作为晚期患者一线治疗。HEPATORCH研究报阳，标志着肝癌临床治疗领域迎来新选择——'特瑞普利单抗+贝伐珠单抗'的靶免联合方案，根据CT34研究中良好临床数据（特瑞普利单抗+贝伐珠单抗 ORR为31.5%，mPFS为8.5个月[8]），相信其一定会成为肝癌一线治疗新的选择和基石。
2023年10月，特瑞普利单抗已于美国获批上市，成为FDA批准的首个中国自主研发和生产的创新生物药，在美售价为8,892美元一支，是中国价格的33倍，充分体现其国际品质以及在中国的高性价比。近日，NMPA受理了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性HCC患者一线治疗的新适应症上市申请。
未来，肝癌免疫治疗领域还有许多值得期待的关键临床研究。在肝癌一线治疗领域，特瑞普利单抗联合安罗替尼一线治疗不可切除肝癌的Ⅱ期ALTER-H003研究显示，ORR为29%，mOS为18.2m, 临床疗效良好，期待更多的临床研究验证。此外，Ib/II期Morpheus-liver研究[9]结果显示，替瑞利尤单抗（tiragolumab）+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗不可切除、局部晚期或转移性肝癌患者，ORR为42.5%，mPFS为11.1个月，均显著优于对照组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）。
在肝癌辅助治疗领域，IMbrave-050研究验证了免疫联合靶向药物可显著提升肝癌患者1年RFS率，延长总生存期。由中山医院牵头的特瑞普利单抗单药辅助治疗肝癌的注册性III期（CT16）临床研究已完成入组，数据即将揭晓。
总体而言，肝癌免疫治疗的研究进展迅速，新的治疗方案和药物不断涌现，为肝癌患者提供了更多的治疗选择和希望。未来，随着更多基础研究、转化研究和临床试验的深入开展，肝癌免疫治疗的效果将进一步提高，患者的生存率和生活质量也将得到显著改善。
深化肝癌诊疗规范化进程，免疫治疗持续探索优化治疗方案新高度
樊嘉院士：《“健康中国2030”规划纲要》提出，要实现总体癌症五年生存率提高15%。为实现此目标，业界在多方面进行了努力。例如，国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌诊疗指南》汇聚10位院士、百位肝癌专家们的智慧结晶，结合国内外最新的研究进展及中国特色的学术成果，为进一步提升中国肝癌诊疗水平提供了权威的指导。中国肝癌“规范联盟”（CNLC）在《原发性肝癌诊疗指南》编写委员会等的共同支持下，结合社会团体、企业等多方力量，开启了全国范围的“中国肝癌规范行动”，在提高中国肝癌诊疗规范化水平方面产生了重要影响！
免疫治疗是癌症治疗的新希望。近日，我们中山医院在《细胞》（Cell）和《科学》（Science）杂志上发表的两项研究成果，深入剖析了肿瘤免疫微环境的复杂性和功能多样性，突破了既往“以T细胞为核心的免疫治疗”研究模式，为肿瘤免疫治疗的临床和转化研究开辟了新的方向。其中，《Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency》[10]系统性揭示了中性粒细胞的抗肿瘤功能，探索了利用中性粒细胞的抗原提呈特征来增敏肿瘤免疫治疗的价值和临床意义。《A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers》[11]，系统性揭示了肿瘤微环境B细胞的表型功能异质性、动态分化以及表观调控机制。这些研究成果将对肿瘤的攻克和进一步优化现有治疗方案起到积极的促进作用。
结语
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除或转移性肝癌III期HEPATORCH研究取得PFS和OS双阳性终点，并显著改善客观缓解率和至疾病进展时间等次要终点，有望成为肝癌一线治疗靶免联合方案的新选择。相信通过规范化诊疗和不断探索，将为患者带来更好的疗效，进一步提升中国肝癌患者的生存率。
专家介绍
肝肿瘤学家、中国科学院院士
现任复旦大学附属中山医院院长
国家癌症中心肝癌质控专家委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会会长
中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员
中国临床肿瘤协会副理事长
中国抗癌协会副理事长
中华医学会常务理事
《原发性肝癌诊疗规范(2017年版、2019年版)》、《原发性肝癌诊疗指南(2022)（2024）》编写专家委员会主任委员
上海市肝病研究所所长
上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任
复旦大学肝癌研究所所长
1. 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志 2024; 46(3):221-231.
2. 《原发性肝癌诊疗指南2024》
3. Zeng H, Zheng R, Sun K, et al. Cancer survival statistics in China 2019-2021: a multicenter, population-based study. Journal of the National Cancer Center 2024.
4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90. doi: 10.1056/NEJMoa0708857.
5. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
6. Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146.
7. Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.
8. Chen Y, Du CY, Shen S, et al. Toripalimab plus bevacizumab as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma: A Prospective, Multicenter, Single-Arm, Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2024 Apr 30.
9. Richard S. Finn et al. Results from the MORPHEUS-liver study: Phase Ib/II randomized evaluation of tiragolumab (tira) in combination with atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (uHCC). JCO 41, 4010-4010(2023).
10. Wu Y, Ma J, Yang X, et al. Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency. Cell. 2024 Mar 14;187(6):1422-1439.e24.
11. Ma J, Wu Y, Ma L, et al. A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers. Science. 2024 May 3;384(6695):eadj4857.
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