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张力教授：新型免疫联合疗法引领EGFR-TKI耐药肺癌治疗新方向

2024年07月15日

EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，但此类患者面临耐药后治疗选择有限的困境。近年来，新型免疫联合疗法的出现，为此类患者带来曙光。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授分享EGFR-TKI耐药肺癌患者临床治疗的困境和突破。

张力

二级教授博导肺癌首席专家

中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会(CACA)癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会肺癌组组长
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家
广东省医学领军人才、南粤百杰
第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者

EGFR-TKI耐药后治疗选择有限是目前面临的主要困境

Q1：精准医学时代，EGFR-TKI为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来了更长生存。但EGFR-TKI耐药仍无法避免，您认为目前该类人群面临的主要治疗困境是什么？

张力教授：EGFR敏感突变更常见于不吸烟者、肺腺癌等人群，肺腺癌患者EGFR敏感突变率在高加索人群约为10%，在亚裔人群和我国均为50%左右。EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。随着第三代EGFR-TKI陆续获批上市，三代EGFR-TKI药物已成为该类患者的一线优选方案，可使此类患者的中位无进展生存期（PFS）达到18个月以上。

针对初治EGFR敏感突变患者，尽管靶向治疗取得了良好疗效，但仍面临原发性耐药和获得性耐药的挑战，其中以获得性耐药最为常见。对于第一代或第二代 EGFR-TKIs 耐药患者，50%存在 T790M 耐药突变，这一部分患者对第三代 EGFR-TKIs 治疗敏感；第三代EGFR-TKI耐药机制更为复杂，国内外指南推荐根据这部分患者不同进展模式及耐药机制进行后续治疗选择。

对于发生寡进展或中枢神经系统病灶进展的患者，可考虑继续应用原靶向药物并联合局部治疗；而对于发生广泛进展的患者，仅有部分患者可以选择针对特定继发耐药突变的靶向治疗，其余患者仍使用以含铂化疗为主的治疗方案，但化疗疗效有限，ORR 约30%，中位 PFS 仅为 4-5 个月，疗效亟待改善。

总体上，目前EGFR-TKI尤其是第三代EGFR-TKI耐药后，患者的后续治疗以化疗为主，因此EGFR-TKI耐药后有限的治疗选择是临床面临的主要困境。

免疫联合策略突破困境，新型免疫联合疗法成为研究热点

Q2：EGFR-TKI耐药后治疗成为近年来的研究热点，请您谈谈该领域业已取得了哪些研究进展？

张力教授：为满足EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的治疗需求，临床研究主要聚焦于两个方向：

在一线联合策略方面，我们希望通过将靶向疗法与现有疗法的联合或协同，提高疗效或延缓耐药，例如目前正在开展的FLAURA2研究(奥希替尼联合化疗对照奥希替尼单药)、MARIPOSA研究（埃万妥单抗和拉泽替尼联合给药对比奥希替尼或拉泽替尼单药）等。研究者希望一线联合治疗能延缓或减少耐药的发生，这是目前采取的应对措施之一。

在EGFR-TKI耐药后的治疗领域，对于存在不同耐药机制患者，参考现有数据可给予相应的双靶联合治疗、靶向联合化疗/抗血管治疗或免疫联合化疗/抗血管等治疗手段，并鼓励参加新一代EGFR-TKI或新型疗法的临床试验。简言之，第三代EGFR-TKI耐药后基于不同耐药机制，筛选不同治疗方式潜在获益人群，可一定程度上平衡疗效和安全性，以期最大化患者获益。

研究证实，EGFR-TKIs 耐药 NSCLC 的肿瘤特征和免疫微环境发生了变化，这些潜在的改变可以用于指导免疫治疗策略和时机的选择。ORIENT-31研究已证实，化疗＋免疫治疗＋抗血管生成药物可改善EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的PFS。目前研究者正在开发更多的新型免疫疗法，并在积极开展相关临床研究。无论在2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中，还是在即将公布的《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)肺癌》中，都有关于新型免疫联合疗法相应的推荐和更新。

我们团队在今年ASCO大会上公布了HARMONi-A研究，研究结果显示，依沃西单抗联合化疗能显著改善EGFR-TKI耐药后患者的PFS与单独化疗相比，依沃西单抗联合化疗的PFS明显延长（7.1个月vs 4.8个月，HR=0.46），OS有延长趋势。

齐鲁制药开发的艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称“艾托组合抗体”，研发代号QL1706）, 是利用MabPair^TM生物技术平台研发的新型PD-1/CTLA-4组合抗体，该新型组合抗体由IgG4型抗PD-1抗体和IgG1型抗CTLA-4 抗体按照2:1的固定比例构成，与单特异性抗体相比，艾托组合抗体具有疗效高、毒副作用小的优点，目前已取得了令人关注的研究结果，我们中心已完成了艾托组合抗体的I期研究和II期研究，III期研究正在进行中。

2020年，艾托组合抗体治疗晚期实体瘤患者的首次人体I/Ib期临床研究正式启动，在中国41家三级甲等医院进行，共入组518例患者。研究证实，艾托组合抗体治疗实体瘤患者耐受性好，≥3级TRAEs的发生率仅为16%，≥3级irAEs的发生率也较低，仅为8.1%，相较于传统双免疫联合治疗显示出明显的优势。这一结果与Rashmi Chugh教授等人在美国开展的艾托组合抗体I期研究数据类似，在纳入的85例实体瘤患者中，≥3级TRAEs的发生率仅为17%。518例大规模的样本量，足以证明安全性数据的稳定性和可信度，该研究不仅证实了艾托组合抗体在安全性方面的优越特性，也为临床医生在治疗决策时提供了更多信心和灵活性。

2024年1月29日，我们团队开展的艾托组合抗体II期研究在线发表于国际医学权威期刊《信号转导和靶向治疗杂志》（IF：39.3），该研究被命名为天枢星DUBHE-L-201研究。天枢星是北斗七星斗口第一颗星，寓意新型免疫药物能为肺癌患者带来光明和希望。天枢星DUBHE-L-201研究最大亮点在于队列5—聚焦于驱动基因阳性人群，在EGFR-TKI治疗进展后的耐药人群中探索新型治疗模式的疗效。该研究共纳入31例EGFR-TKI耐药NSCLC患者，给予艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗联合方案。研究结果显示，联合疗法的中位PFS达到8.5个月，更新的OS研究结果也非常亮眼，业已投稿至2024 ESMO ASIA。提示该新型免疫联合治疗模式有望为EGFR-TKI患者带来OS获益，也希望该研究数据能够为后续大型临床研究的开展提供循证医学证据支持。

基于全球首创的MabPair™技术平台开发，艾托组合抗体在肺癌等领域展现广阔前景

Q3：您牵头开展了创新药物艾托组合抗体的多项临床研究，您认为这一创新药物有哪些优势？您对艾托组合抗体的临床应用及相关领域研究方向有何期待？

张力教授：在实体瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂已成为一种革命性的治疗手段，其中双免疫检查点抑制剂因其潜在的协同效应而备受关注。艾托组合抗体以“开发一款单一的抗PD-1/CTLA-4双功能产品，保持双免优秀临床疗效的同时，大大降低安全风险”为设计初衷，进行了精心改构，独特的药物设计奠定了安全、有效的基石。通过2:1固定比例的IgG4型抗PD-1抗体和IgG1型抗CTLA-4抗体组合，以及对抗CTLA-4抗体的改构，艾托组合抗体可在维持抗PD-1抗体稳定持续暴露的同时，减少抗CTLA-4抗体的暴露，这可能是其耐受性提高的关键因素。此外，每种抗体都经过单独优化，以实现理想的靶标覆盖和抗体效应功能，这是其突出优势。

艾托组合抗体的研发重点在于为驱动基因阴性NSCLC患者提供新的一线治疗选择。III期天枢星DUBHE-L-303研究旨在评估艾托组合抗体联合化疗对比一线免疫联合化疗的疗效和安全性，目前研究已入组超过一半的患者，希望未来能取得良好的结果，为驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线免疫治疗提供新的治疗选择。

另外，艾托组合抗体联合疗法已在多个瘤种开展III期临床试验，包括晚期宫颈癌一线治疗、晚期肝癌一线治疗、NSCLC辅助治疗等领域。总体上，我们非常期待艾托组合抗体联合治疗模式得到大型临床研究的证实，期待艾托组合抗体联合疗法解锁新型治疗模式，开拓免疫治疗新局面，为广大肿瘤患者提供更多的治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Zika