多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，目前指南所建议的一线疗法常选用3~4种药物联合化疗。塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准联合地塞米松治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。本期由青岛大学附属医院的李田兰医生分享一例新诊断MM（NDMM）成人患者使用塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松（XPd）方案的治疗经验体会，并特别邀请到青岛大学附属医院的冯献启教授进行点评，详情如下。
青岛大学附属医院西海岸院区血液内科副主任医师
山东省临床肿瘤学会白血病专家委员会委员
青岛市生理科学学会临床研究与评价专业委员会委员
从事血液科临床工作多年，擅长血液系统恶性疾病（多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急慢性白血病）、骨髓衰竭性疾病等的诊治
青大附院血液科副主任兼西海岸院区病区主任
中国抗癌协会血液肿瘤专委会髓系肿瘤学组委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液学专家委员会委员
山东省医学会血液学会青年委员会副主任委员
山东省研究型医院协会血液病分会常务委员
山东省免疫学会血液免疫学委员会委员
山东省老年医学学会血液病专委会委员
山东省抗癌协会多发性骨髓瘤工作组委员
山东省非公立医疗机构协会血液专委会委员
青岛市医学会血液学分会副主任委员
青岛市中西医结合学会血液病委员会委员
青岛市医学会罕见病专业委员会委员。
参与国家及省部级课题研究9项，发表论文65篇，SCI收录13篇，国家发明专利2项，出版著作3部，荣获山东省科技进步奖等4项
XPd全口服治疗方案治疗NDMM患者，
疗效显著且安全性良好
病例简介
患者男性，46岁，2022年12月第一次入院，主诉为“前胸部疼痛1月，发现多发肋骨骨折2天”，既往史为乙肝病毒携带病史多年。
辅助检查
(1)2022-12-22 血常规（无网红）+CRP：白细胞计数 6.16×109/L，中性粒细胞计数 4.42×109/L，血红蛋白 83.00g/L，血小板计数 216.00×109/L；
(2)生化：总蛋白134.4 g/L，球蛋白102.6 g/L，白蛋白 31.8 g/L，乳酸脱氢酶 105.0 U/L；
(3)M蛋白 59.67 g/L ，M带成分 44.40%；
(4)尿素 6.41 mmol/L ，肌酐 130.4 umol/L，肾小球滤过率 56.56 ml/min，钙 2.59 mmol/L；
(5)免疫球蛋白G 95.80 g/L；
(6)乙肝DNA阴性。
专科检查
(1)骨髓像：骨髓瘤细胞70%；
(2)血片：骨髓瘤细胞占8%；
(3)流式：异常细胞群（红色） 24.05% CD38++ CD138+ CD19- CD81+ CD56+ CD27- CD117- cyKappa单克隆+；
(4)染色体：46，XY[20]；
(5)MM FISH: IGH阳性，余阴性；
图1. 骨髓细胞学检验报告单
图2.骨髓活检病理报告单
图3.FISH检测结果
(6)M蛋白检测：在γ区可见一条单克隆IgGκ成分；
(7)血清游离轻链：游离KAP轻链 573.52 mg/L，rFLC（κFLC：λFLC） 72.4141。
图4. 血尿免疫固定电泳检测结果
影像学检查
(1)2022-12-16 胸部CT平扫：双肺慢性炎症并坠积性改变可能，多发骨质破坏，多发性骨髓瘤可能；上腹部CT平扫：肝囊肿可能性大；下腹部CT平扫：左肾囊肿可能性大；盆腔CT平扫：怀疑直肠末端术后；
(2)心脏超声检查：1.主动脉瓣反流（轻度）、二尖瓣反流（轻度）、三尖瓣反流（轻度）；2.左室舒张功能减低；3.室间隔膜部瘤；
(3)胸椎MR平扫（T1-6,T7-12）：胸椎轻微退变；
(4)腰椎MR平扫：腰椎普遍性骨髓信号显示欠均匀，建议结合三维CT检查；符合腰4椎体压缩骨折表现，陈旧性压缩骨折可能性大；
(5)DR：颅骨多发低密度影,双侧肱骨、股骨及扫及骨盆骨多发低密度影。
病例诊断
多发性骨髓瘤（IgGк型 DS分期Ⅲ期A，ISS Ⅱ期，R-ISS Ⅱ期，mSMART3.0 标危；IGH阳性）
治疗经过
(1)2022.12.19~2023.4.16，给予患者XPd全口服化疗方案一线治疗，共4疗程；
图5. 治疗方案
(2)2023.4.16，骨髓穿刺结果示：骨髓象缓解；外周血流式细胞数检测：未见异常浆细胞；微小残留病灶评估：骨髓中，见0.31%的异常浆细胞；M蛋白水平逐渐下降至0，但免疫固定电泳仍为阳性，因此XPd方案治疗4疗程后的疗效评估结果为VGPR；
(3)2023.5.1 稳态动员（G-CSF+普乐沙福）给予普乐沙福动员，采集CD34干细胞总数36.3×106/kg；
(4)2023.05~2023.10,继续行XPd方案6疗程；
(5)安全性方面：塞利尼索口服期间，应用二联止吐（5-HTRA联合奥氮平），无恶心、呕吐发生，血小板下降可控，具有可耐受的安全性；
图6.血常规监测
(6)2023.10.7,移植前疗效评估为VGPR；
(7)第1次自体干细胞移植：2023.10.12,美法仑200mg d1，180mg d2，2023.10.15,干细胞回输，+9d粒系植入，+10d完成血小板植入；
(8)移植后1个月、3个月后分别进行了2次住院评估，末次疗效评估为VGPR；
(9)2024.3.7，第2次自体干细胞移植，美法仑150mg d1，120mg d2；
(10)第2次移植后3个月评估疗效：VGPR。
图7.整体治疗周期患者的疗效评估情况
李田兰医生解析：
本病例是一位未经治疗的中年男性高危多发性骨髓瘤患者，其外周血中异常浆细胞占比高达8%，符合浆细胞白血病的诊断标准。同时，该患者还伴有IGH基因重排阳性，预示着更差的预后。
这位患者在接受XPd全口服方案治疗后，病情迅速得到缓解，4个疗程后即达到VGPR状态，表明XPd方案起效迅速。截至目前，患者已接受10个疗程的XPd方案治疗，疗效显著，且未观察到严重的不良反应，安全性表现优异。值得注意的是，序贯2次自体造血干细胞移植后，患者的疾病状态仍维持在VGPR，缓解深度不足，因此后期的巩固和维持治疗方案仍需进一步讨论。总体而言，患者取得了显著的治疗效果，XPd方案不仅满足了患者对口服药物治疗的需求，还展现了良好的耐受性和显著的疗效，同时为后续患者序贯自体造血干细胞移植提供了有力的支持。
冯献启教授点评：
该患者为中年男性，胸痛起病，经全面检查确诊为高危MM合并浆细胞白血病。目前，浆细胞白血病尚无统一的标准治疗方案，传统治疗方案为强化化疗方案和以硼替佐米为基础的治疗方案，但这些方案的疗效普遍较差，预后并不乐观。
考虑到此病例发生在COVID-19新冠病毒疫情期间，且患者提出减少住院的意愿，因此结合当前文献报道，我们为患者选择了全口服的新药联合治疗方案，XPd方案，即全新作用机制的XPO1抑制剂塞利尼索联合第三代免疫调节剂（IMiD）泊马度胺以及地塞米松。在治疗过程中，鉴于疫情期间的特殊情况，XPd方案有效减少了患者住院机会，降低了感染风险。经过4个疗程的治疗，患者便取得了VGPR，起效迅速。然而，对于该高危MM且合并浆细胞白血病患者，尽管进行了2次自体造血干细胞移植，疗效评估仍为VGPR，未进一步加深缓解，提示浆细胞白血病的治疗仍是一大临床挑战。若条件允许，建议患者接受异基因造血干细胞移植或CAR-T细胞治疗，可能有助于加深缓解和延长生存。然而，由于治疗的可及性问题，如缺乏供者或CAR-T细胞治疗价格昂贵，患者可能难以接受。因此，我们计划在后续治疗中继续采用全口服方案。既往研究显示，塞利尼索联合伊沙佐米、泊马度胺和地塞米松的XIPD方案在浆细胞白血病中取得了一定的疗效。因此我们计划予以该患者XIPD方案，以进一步巩固治疗效果，加深缓解，延长生存期。
总体而言，该患者治疗过程顺利，在诊断和治疗方案选择上均相当规范，在疫情时期采用了全口服治疗方案取得了良好疗效。此病例为我们提供了丰富的临床启发和临床挑战，提示我们在临床诊疗过程中，可以探索由研究者发起的或基于个案报道的新研究思路，如塞利尼索联合免疫调节剂/蛋白酶体抑制剂，或采用四药联合方案，以期为患者提供全新的治疗选择，从而进一步改善疗效。
责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro
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