美国国立综合癌症网络（NCCN）每年发布的肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。2024年6月，NCCN发布了V.1版急性淋巴细胞白血病（ALL）临床实践指南，以期为ALL患者提供更精准高效的治疗方案。
尽管传统化疗是ALL治疗的主要方法之一，但治疗后微小残留病（MRD）持续阳性或复发等为部分患者的长期生存带来挑战。随着新药时代的到来，免疫疗法迅速发展，为ALL治疗注入了新的希望。这些进展不仅丰富了治疗选择，还为改善患者的生存和生活质量提供了新的可能性。
奥加伊妥珠单抗（InO）是一种靶向CD22的抗体偶联物（ADC），已在国内获批用于治疗成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）。近期，FDA还批准了InO用于治疗CD22阳性R/R B-ALL儿童患者。
在NCCN指南此次更新中，将InO作为年龄≥65岁或伴有严重合并症Ph- B-ALL患者的推荐诱导治疗之一，将InO作为MRD阳性且Ph-/+ B-ALL患者的推荐巩固治疗之一。此外，NCCN指南（2024 V.1版）还维持原有推荐，将含InO方案作为R/R Ph-/+ B-ALL患者的推荐治疗。
总体而言，以Ino为代表的免疫治疗或可打破ALL患者接受传统化疗长期生存不佳的困境。【肿瘤资讯】特对NCCN指南（2024 V.1版）ALL巩固治疗相关要点及重磅研究进行整理，详情如下。
NCCN指南（2024 V.1版）ALL巩固治疗相关要点
MRD阳性Ph+ B-ALL：NCCN指南（2024 V.1版）新增包含InO的方案作为2A类推荐巩固治疗。
MRD阳性Ph- B-ALL：NCCN指南（2024 V.1版）新增InO方案作为2A类推荐巩固治疗。
InO作为ALL巩固治疗相关重要研究
作为一种ADC，InO在多项重要研究和临床应用中展现了其对ALL的显著疗效。这些研究结果不仅突显了InO在ALL巩固治疗中的卓越表现，还证明了其在整体ALL治疗中的巨大潜力。通过这些研究，InO展示了其在改善患者预后和提高长期生存率方面的有效性，进一步确立了其在ALL治疗领域的重要地位。这些研究进展为ALL患者带来更为多样化和有效的治疗选择，也为患者的长期生存带来新的希望。
2024Blood—一项II期临床研究（NCT03441061）最新结果
研究目的
研究探索了达CR但MRD阳性（≥1x10−4）B-ALL患者接受InO治疗后MRD转阴情况。
研究方法
年龄≥18岁、处于MRD可检测到的形态学缓解期B-ALL患者符合入组条件。另外，既往接受过≥3个月的治疗且首次达CR（CR1）患者，以及既往接受过≥1个月治疗且第2次达CR及以上（CR2+）患者符合入组条件。
2018年11月~2022年6月，共有26例B-ALL患者接受了治疗，中位年龄为44岁。研究中50%的R/R B-ALL患者曾接受过贝林妥欧单抗的治疗，19%的患者曾接受过ASCT。
InO治疗：C1第1天（C1D1）给药剂量为0.6mg/m2；C1D8给药剂量为0.3mg/m2。在C2~C6的D1和D8的给药剂量均为0.3mg/m2（每21~28天为1个周期）。
所有患者在InO治疗期间接受熊去氧胆酸预防治疗。Ph+ ALL患者可伴随接受BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。
研究结果
研究中共有18例患者（69%）获得了缓解并达到MRD阴性，其中16例患者（89%）在第1周期治疗结束后达到MRD阴性。
亚组分析显示，既往接受过贝林妥欧单抗治疗的患者进行InO治疗的缓解率为58%，中位OS为10.5个月。
中位随访24个月后，整组的中位无复发死亡期（RFS）为41个月，2年RFS率为54%。在获得缓解的患者中，中位RFS为41个月，2年RFS率为58%。
整组的中位OS尚未达到，2年OS率为60%。获得缓解的患者中位OS尚未达到，2年OS率为67%。
研究结论
在本研究中，InO对于R/R B-ALL包括既往接受过BitE或ASCT的患者具有较高的活性，可以有效地清除患者的MRD。与GIMEMA ALL2418研究相比，本研究的MRD阴性率更高。这也进一步证实了足疗程、足剂量的治疗是InO在R/R B-ALL患者中疗效的保证。
总体而言，对于MRD持续阳性或复发的B-ALL患者，InO疗效显著且耐受性良好[1]。
2023Lancet Haematology—一项2期临床研究（NCT01371630）
研究目的
研究旨在探索mini-hyper-CVAD联合InO联合或不联合贝林妥欧单抗方案治疗新诊断Ph- ALL的疗效。
研究方法
2012年11月12日-2021年4月22日，研究共纳入了80例ALL患者。年龄在60岁或以上，患有新诊断的Ph- ALL，且ECOG表现评分≤3的患者符合入组条件。本研究的主要终点是2年的无进展生存期（PFS）。
诱导治疗：mini-hyper-CVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松，C1~C8）方案；在前4个周期的第3天静脉注射InO（第1周期的给药剂量为1.3~1.8mg/m2，随后各周期的给药剂量为1.0~1.3mg/m2）
维持治疗：剂量减少的POMP方案（强的松、长春新碱、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤）
从第50例患者开始，研究方案进行了修订，将InO的最大累积剂量调整为2.7mg/m2（C1累积剂量为0.9mg/m2，分别在C1第2天（C1D2）给药0.6mg/m2，C1D8给药0.3mg/m2；C2~C4累积剂量为0.6mg/m2，分别在D2给药0.3mg/m2和D8给药0.3mg/m2），随后进行贝林妥欧单抗治疗4个周期（C5~C8）。而POMP方案维持治疗则缩短为12个周期，每3个周期POMP治疗后持续输注1个周期的贝林妥欧单抗
研究结果
在74例疗效可评估的Ph- ALL患者中，总缓解率为99%（73例患者），其中有67 例（91%）患者在第1周期治疗后获得缓解。研究中共有66例患者（89%）达到了完全缓解（CR）。
在符合MRD评估条件的79例Ph- ALL患者中，MRD阴性率为94%（74例患者）。对于加入研究时处于MRD阳性缓解期的患者，共有4例（80%）患者实现MRD转阴。
在评估早期MRD缓解情况时（第1周期第21天），研究中有61例（85%）患者达到MRD阴性。
中位随访时间92.8个月（IQR：42.0-106.7），研究的中位PFS为40.9个月，2年PFS率为58.2%，5年PFS率为44%。
研究中位OS为45.0个月，2年OS率为63.6%，5年OS率为46%。
研究结论
Mini-hyper-CVD和InO联合或不联合贝林妥欧单抗方案在新诊断ALL患者中具有显著的活性，并且可以在短期治疗中帮助患者实现MRD清除，带来较深的缓解[2]。
2023ASH—1508一项回顾性分析
研究目的
旨在探索剂量密集的mini-Hyper-CVD联合InO和贝林妥欧单抗治疗B-ALL患者的MRD转阴情况以及安全性。
研究方法
回顾性分析B-ALL患者在临床试验之外接受剂量密集的mini-Hyper-CVD联合InO和贝林妥欧单抗治疗的数据。所有患者均接受了mini-Hyper-CVD与mini-MTX（甲氨蝶呤）交替并联合InO的治疗。初治、MRD阳性需进行缓解治疗、R/R B-ALL患者符合入组条件。研究共纳入4例MRD阳性的B-ALL患者（MRD队列），其中3例患者为流式检查阳性，1例患者为FISH结果阳性t（4；11）。此外，研究还包括R/R队列和前线队列。
研究结果
研究发现，在MRD队列中，3例流式检查MRD阳性患者在第1个周期治疗后均转为
性；而FISH检测t（4；11）阳性患者在第2个周期治疗后转为阴性。MRD队列中有3例（75%）患者在治疗后转为NGS MRD阴性。在治疗后，MRD队列共有2例B-ALL患者接受了ASCT，1例患者接受了CAR-T细胞治疗。
MRD队列中位OS尚未达到，前线+MRD队列1年OS率为83%。
研究结论
剂量密集的mini-Hyper-CVD联合InO和贝林妥欧单抗治疗方案可为MRD阳性B-ALL患者带来迅速的缓解，实现较高的MRD阴性率。另外，大多数患者在治疗后还实现NGS MRD阴性，获得了更深度的缓解[3]。
基于目前的研究结果，InO在ALL患者特别是MRD持续阳性或复发的患者中表现突出，能够帮助大部分患者清除MRD，实现MRD转阴，获得更深度的缓解。
目前，国内ALL患者的主要治疗方案为化疗。然而，通过传统化疗治疗，ALL患者很难获得深度缓解并实现长期生存。此外，既往研究发现，ALL治疗后存在可测量MRD与较高的复发风险和较差的预后相关，而诱导/巩固治疗后达到MRD阴性与较低的复发风险和较好的生存期相关。因此，有效地清除MRD对于ALL患者维持长期高质量生存至关重要。
得益于近年来针对ALL发生及发展机制的不断深入与研究，越来越多的新型治疗手段问世并投入到临床的应用中。InO作为一种ADC可特异识别CD22，与表达CD22的肿瘤细胞结合，进而实现ADC-CD22复合物内化。当CD22与其配体或相应抗体结合后能迅速内化进入细胞，释放刺孢霉素发挥抗肿瘤活性。基于InO的特性，目前的研究已经证实，InO具有良好的耐受性和显著的疗效改善，可能不仅是R/R ALL患者的重要治疗方案，也是诱导、维持和MRD清除治疗的重要选择。此外，国内外权威指南多次推荐InO作为ALL的治疗方案之一，也体现了其对于ALL治疗的重要性。
自2021年在中国上市以来，InO已累计惠及数千位患者，发生VOD比例约为2%*，其卓越的疗效和安全性已在中国真实世界中得到验证。期待ADC药物的广泛应用，以改变治疗结局的ALL全程管理，能为更多中国患者带来生存获益。
*据临床医生上报统计
1.Jabbour E, Haddad FG, Short NJ, Senapati J, Jain N, Sasaki K, Jorgensen J, Wang SA, Alvarado Y, Wang X, DiNardo C, Masarova L, Kadia T, Garris RS, Ravandi F, Kantarjian H. Phase 2 study of inotuzumab ozogamicin for measurable residual disease in acute lymphoblastic leukemia in remission. Blood. 2024 Feb 1;143(5):417-421. doi: 10.1182/blood.2023022330. PMID: 37879077.
2.Jabbour E, et al. Mini-hyper-CVD plus inotuzumab ozogamicin, with or without blinatumomab, in the subgroup of older patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-negative B-cell acute lymphocytic leukaemia: long-term results of an open-label phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jun;10(6):e433-e444. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00073-X. Epub 2023 May 12. Erratum in: Lancet Haematol. 2023 Jul;10(7):e490. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00167-9. PMID: 37187201.
3.Trevor Jamison, et al; “Dose-Dense” Mini-Hyper-CVD, Inotuzumab Ozogamicin and Blinatumomab Achieves High Rates of Rapid MRD-Negativity in Patients with Philadelphia Chromosome-Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Analysis. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 1508. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-188530
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