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Science：乳腺癌细胞如何"劫持"神经信号通路实现骨至脑膜的转移

07月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌常转移至脑膜，导致患者预后不良。最新研究揭示了乳腺癌细胞利用特定的神经信号通路，通过骨髓迁移至脑膜，从而引发致命的脑膜疾病。这项由Andrew E. Whiteley博士及其团队开展的研究，不仅阐明了乳腺癌细胞如何绕过血脑屏障，还发现了脑膜巨噬细胞在肿瘤细胞生存中的关键作用^[1]。研究结果为管理乳腺癌脑膜转移提供了新的视角和潜在靶点。【肿瘤资讯】特此整理研究的主要内容，以飨读者。

研究背景

乳腺癌（BC）作为全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其晚期转移是导致患者死亡的主要原因。特别是，乳腺癌细胞向脑膜的转移，即脑膜疾病（LMD），是一种临床预后极差的病症。乳腺癌患者一旦发生LMD，中位生存时间往往不足六个月^[2-3]。由于LMD的分子机制尚不明确，加之缺乏有效的治疗手段，这一病症的治疗进展缓慢^[4-5]。LMD的治疗难点在于，脑膜位于中枢神经系统（CNS）的外围，其解剖和免疫学的特殊性使得常规的免疫细胞和治疗药物难以到达病变部位^[6]。此外，脑膜转移的分子机制复杂，涉及多种细胞和信号通路的交互作用，使得治疗策略的开发面临重重挑战。

近年来的研究表明，乳腺癌细胞可能通过特定的解剖途径和分子机制实现向脑膜的转移。其中，骨髓（BM）至脑膜的直接迁移途径被认为在LMD的发生中扮演了重要角色。骨髓是乳腺癌转移的最常见部位，而大多数乳腺癌患者一旦发生LMD，往往已有椎骨骨转移的存在^[7]。这提示科学家们，传出静脉（EV）可能是乳腺癌细胞进入脑膜（LM）的高效机制。然而，以往的研究中并未证明癌细胞通过EV进行迁移。相较于营养丰富的骨髓环境，脑膜环境对肿瘤细胞生存极为不利。肿瘤在这种不利环境中生存的适应机制尚不清楚。尽管脑膜中免疫细胞相对较少，但其中含有大量驻留巨噬细胞群。巨噬细胞在许多组织中发挥促肿瘤作用，但乳腺癌细胞如何在脑膜巨噬细胞的帮助下增强其存活能力仍在研究中。

该研究基于上述背景，旨在探索乳腺癌细胞如何利用骨髓至脑膜的神经信号通路实现转移，并研究了在此过程中涉及的关键分子和细胞类型。通过对这些机制的深入理解，研究团队希望能够为LMD的治疗提供新的策略和靶点。

研究方法

研究团队采用了多种实验方法，包括体内和体外三维共聚焦显微镜、微计算机断层扫描（micro-CT）和组织学分析。他们利用CRISPR介导的敲除的小鼠模型，观察了乳腺癌细胞从骨髓迁移至脑膜的过程，并研究了整合素α6和神经细胞黏附分子（NCAM）在这一过程中的作用。通过免疫组织化学分析和RNA测序研究乳腺癌细胞与脑膜巨噬细胞的相互作用。

研究结果

迁移路径识别

通过体内和体外三维共聚焦显微镜、微计算机断层扫描（micro-CT）和组织学分析，研究团队证明了乳腺癌细胞可以通过EV外表面从骨髓迁移到脑膜（参见图1）。

图1. 乳腺癌细胞沿着EV的外表面侵入脑膜

整合素α6的关键作用

研究证实，乳腺癌细胞表面的整合素α6是实现这一迁移过程的关键因素。利用CRISPR技术敲除整合素α6后，乳腺癌细胞在脑膜的定植显著减少，从而减缓了LMD的发展并延长了小鼠的生存期（图2）。

图2. 整合素a6在乳腺癌细胞转移至脑膜中的作用

GDNF和NCAM的信号通路

进一步的成像研究揭示，大多数乳腺癌细胞在进入脑膜后与巨噬细胞共定位，并刺激这些细胞分泌胶质源性神经营养因子（GDNF）。在健康的成年大脑中，GDNF表达极低，但在CNS受伤后由反应性微胶质细胞和巨噬细胞分泌。GDNF与乳腺癌细胞表达的神经细胞黏附分子（NCAM）结合，激活了抗凋亡信号通路，增强了乳腺癌细胞在营养匮乏环境中的生存能力（图3）。

图3. GDNF信号在营养匮乏条件下增加乳腺癌细胞的存活率

GDNF的神经保护作用

在营养剥夺条件下，重组GDNF处理显著提高了NCAM阳性乳腺癌细胞的存活率，这一效应可被NCAM受体和GFRα1共受体阻断所逆转。

患者样本分析

对患者样本的免疫组化分析显示，整合素α6的表达与脑膜转移病灶相关，并且这些病灶富含NCAM和基质GDNF的表达（图4）。此外，研究还发现，脑膜转移的乳腺癌患者样本中，GDNF和CD68（一种巨噬细胞标记物）的表达显著增加，表明在疾病状态下GDNF分泌和单核/巨噬细胞数量增加（见图4F-4I）。

图4. 基于脑膜的乳腺癌转移表达整合素a6、NCAM和GDNF

研究讨论

本研究的发现表明，乳腺癌细胞模仿神经元在应激状态下的行为，利用脑膜巨噬细胞来增强自身在营养贫乏的脑膜环境中的生存能力。此外，通过阻断GDNF或整合素α6的信号通路，可以抑制乳腺癌细胞在脑膜中的生长，这为开发新的治疗策略提供了可能。研究还通过免疫组化分析患者的样本，发现整合素α6的表达与脑膜转移相关，并且这些转移病灶富含NCAM和基质GDNF的表达。

研究结论

这项研究提供了乳腺癌细胞通过劫持造血迁移途径进入脑膜的证据，并展示了乳腺癌细胞如何利用脑膜巨噬细胞来促进自身生存。研究结果不仅增进了我们对乳腺癌脑膜转移机制的理解，而且为开发预测、预防和治疗乳腺癌脑膜转移的新方法奠定了基础。随着对这些信号通路的进一步研究，未来可能会有更多针对乳腺癌及其他可能利用相同机制的肿瘤类型的治疗策略被开发出来。

参考文献

1. Whiteley AE, Ma D, Wang L, et al. Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis. Science. 2024;384:eah5548.
2. M. A. Franzoi, G. N. Hortobagyi, Leptomeningeal carcinomatosis in patients with breast cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 135, 85–94 (2019).
3. H. Gauthier et al., Survival of breast cancer patients with meningeal carcinomatosis. Ann. Oncol. 21, 2183–2187 (2010).
4. K. Oechsle, V. Lange-Brock, A. Kruell, C. Bokemeyer, M. de Wit, Prognostic factors and treatment options in patients with leptomeningeal metastases of different primary tumors: A retrospective analysis. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 136, 1729–1735 (2010).
5. N. Wang, M. S. Bertalan, P. K. Brastianos, Leptomeningeal metastasis from systemic cancer: Review and update on management. Cancer 124, 21–35 (2018).
6. P. Mastorakos, D. McGavern, The anatomy and immunology of vasculature in the central nervous system. Sci. Immunol. 4 eaav0492 (2019).
7. A. Boire et al., Complement Component 3 Adapts the Cerebrospinal Fluid for Leptomeningeal Metastasis. Cell 168, 1101–1113.e13 (2017).

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-138396

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Niko

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