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韩宝惠教授：肺癌ADC安全管理仍有待优化，找寻精准靶点是取得突破关键

07月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗体偶联药物（ADC）是近年来在肺癌领域取得了突破的一类创新抗肿瘤药物。ADC通过靶向肿瘤特异性抗原的单克隆抗体与具有细胞毒作用的有效载荷偶联而成，可以特异性地作用于肿瘤细胞，起到杀伤作用。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，多项非小细胞肺癌（NSCLC）领域的研究都聚焦于ADC药物的临床探索，【肿瘤资讯】特邀上海市胸科医院韩宝惠教授分享ADC在肺癌领域内的应用进展，剖析其应用前景，展望未来的研究方向。

韩宝惠

二级教授、主任医师、博士生导师

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院名誉副院长
上海交通大学附属胸科医院学科带头人
亚太医学生物免疫学会副会长及肿瘤分会主任委员中华肺癌学院执行主席
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
中国医师学会肿瘤分会常委
上海市医学会肿瘤靶分子学会主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
山东抗癌协会肿瘤化疗分会首席顾问

肺癌领域ADC取得重大突破，2024 ASCO德曲妥珠单抗报告最新数据

韩宝惠教授：肺癌是我国恶性肿瘤中的头号杀手，根据国家癌症中心2024年最新发布数据，我国每年新发肺癌106万例，死亡73万例，作为肺癌专科的临床医生，我们的责任任重道远。目前，肺癌的诊疗中仍然存在未被满足的临床需求，包括对于原发耐药患者、驱动基因阴性患者的治疗等，亟需进一步开发新的治疗策略。近年来，ADC在肺癌领域取得了巨大的突破，其中德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在2024 ASCO大会中报告了Destiny-Lung02研究的最终数据，T-DXd 5.4mg/kg组的客观缓解率（ORR）为50.0%，中位无进展生存期（PFS）为10.0个月，中位OS为19.0个月，达到了令人满意的疗效。此外，HER3、TROP2等也是肺癌领域中ADC的热门研究靶点。

ADC由于其独特的作用机制，需要首先找到可以精准结合肿瘤细胞的膜表面抗体，将其携带的有效载荷释放，在发挥细胞毒作用的同时，保持一定的安全性。从T-DXd的临床研究数据看来，目前其治疗窗口仍然较窄，提高剂量可能导致间质性肺炎的发生风险提高，因此安全管理仍然有待优化。

ADC后线应用已初具苗头，一线应用或可取代化疗

韩宝惠教授：目前ADC在肺癌后线治疗中的应用已经初具苗头，显示了对比既往治疗手段更好的PFS获益，可达到7~8个月乃至10个月。然而，这一优势并非革命性的突破，未来尽管ADC仍有可能走向一线，但可能无法完全取代现有一线治疗策略。然而，考虑到一线治疗患者较后线可能有更好的身体状态，基础状况更好，骨髓功能、脏器功能等都更好，可以更好地耐受治疗，因此ADC药物在一线治疗中的应用，或有望取得较后线治疗更好的疗效。或许可以尝试探索通过ADC药物代替一部分化疗，在患者可耐受的前提下，得到更好的疗效。未来ADC与靶向治疗、免疫治疗的联合应用，将值得更多的临床探索。

选择合理靶点有助于精准治疗，高效低毒是个体化治疗追求

韩宝惠教授：ADC的三要素包括单克隆抗体的靶点，有效载荷以及连接子。应当选择在肿瘤细胞表面高表达，正常组织细胞表面低表达或不表达的精准靶点，才能使得ADC精准结合肿瘤细胞，从而达到最大化的发挥有效载荷的杀伤作用。现有的靶点如HER2、HER3在NSCLC中的表达较低，靶点选择仍然有待优化。今年肺癌领域内的重大突破是靶向DLL3/CD3的双抗Tarlatamab获得FDA批准上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），该靶点的选择非常精准。另一个关键组件有效载荷的选择也会影响到ADC的个体化应用。如果有效载荷的毒性过高，可能导致患者难以耐受，存在安全性问题。因此，应当选择高效低毒的有效载荷，在疗效和安全性间取得平衡，打造特异性强，安全、有效的ADC。未来的ADC新药研发也应当在此方向努力。

肺癌ADC治疗需关注间质性肺炎，慎重选择适用人群降低风险

韩宝惠教授：ADC通常采取毒性较大的细胞毒药物作为有效载荷，因此需要精准选择靶点，使其精准作用于肿瘤细胞，但即便如此，仍然难以避免药物在特定部位（如肺部）的聚集，可能导致不良反应问题，例如间质性肺炎。

间质性肺炎是ADC在肺癌的临床应用中较为突出的剂量限制性毒性，此外化疗药物的临床实践中常见的骨髓抑制（包括血小板下降、白细胞降低等）也需要注意。基于此，ADC的临床探索和应用往往从后线开始，并逐步向前线推进。在后线治疗中，需关注患者合并的基础疾病（如慢阻肺、自身免疫性疾病）及前线所接受的治疗，防止间质性肺炎的发生。此外在治疗中，也需密切关注3级以上不良反应的发生，充分考虑到ADC可能为患者带来的安全风险，筛选适宜接受治疗的患者。

责任编辑：肿瘤资讯-Tengyuan
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna