研究者说 | 一例手术联合TKI治疗晚期间质瘤获得长期生存的病例分享

07月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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病例汇报： 新疆医科大学附属肿瘤医院雷　程教授

病例点评：新疆医科大学附属肿瘤医院王海江教授

本文介绍一例经伊马替尼联合多次手术治疗的晚期KIT 11突变小肠GIST患者，在瑞派替尼联合手术切除后达到NED状态，目前瑞派替尼持续治疗时间已超过3年。该患者从2010年确诊至今已获得13年多的长期生存，从该患者的治疗经验提示，对于晚期患者，选择有效的靶向药物治疗基础上联合手术能为患者带来明显的生存获益。

病例分享

雷程教授

治疗小结

病例简介

基本情况

女，48岁，2010-11因“下腹部胀痛半月”就诊于当地医院，增强CT（2010-11-27）显示：左侧中下腹腹腔可见不规则分叶状等低混杂密度影，大小约7.1cm*9.6cm。局部与小肠管界限不清，余边界清晰，肿物下方腹膜局部略增厚。

治疗经过

2010-12，首次手术，小肠GIST完整切除，术后未治疗：

2010-12，部分小肠及腹腔肿瘤完整切除，术后未行治疗。术后病理：（小肠）符合具有恶性潜能的间质瘤（核分裂象少见，肿物大小11.5*9*5.2cm，伴有坏死），危险度分级为高危。

2011-08 初次术后复发，接受伊马替尼治疗6个月：

2011-07-26 当地医院复查增强CT提示下腹部占位，考虑小肠间质瘤复发。

2011-08~2012-02，接受伊马替尼400mg/天治疗，肿瘤显著缩小达到PR，有手术机会。

2012-02第二次手术，腹腔复发灶切除，术后伊马替尼治疗6年半复发：

行“小肠间质瘤术后腹腔复发灶切除术”，术中所见：小肠系膜及部分大网膜可见十余个肿瘤复发灶，直径大小约0.5cm至3.0cm。切除部分小肠系膜及部分大网膜，达到R0切除。术后病理：肿瘤组织减少显著，仅残留少量退变的梭形细胞肿瘤，间质纤维化明显伴出血及坏死。核分裂象约3个/50HPF，结合组织形态及病史，考虑为间质瘤复发。

2012-04~2018-12，术后继续给予伊马替尼400mg/天治疗；

2019-01第三次手术，“盆腔复发灶切除术”，术后伊马替尼治疗2年再次复发:

2019-01增强CT：子宫右后方可见一不规则肿块，内部密度不均，较大断面约7.3*4.1cm，强化程度低于子宫肌层。

2019-01-21，行小肠间质瘤术后腹腔复发灶切除术，R0切除。术中见：肿瘤位于子宫后方，约6*4*4cm大小，与右侧输卵管伞部分粘连，完整切除肿瘤。术后病理：间叶源性肿瘤，细胞丰富，间质粘液变性、水肿，部分区呈囊性变，伴出血坏死，核分裂象较多，结合组织形态及病史，考虑为间质瘤复发。

基因检测： c-KIT基因第11外显子突变，突变类型：559-565密码子缺失，566密码子AAC变成GAC

2019-02~2021-3，术后继续给予伊马替尼400mg/天治疗；治疗期间主要不良反应为白细胞数降低、血小板计数降低、水肿；

2021-03，增强CT：右下腹肠管间隙新发软组织肿物，考虑间质瘤复发灶。胃体大弯侧结节考虑间质瘤，建议胃镜检查。PET-CT：右下腹肠管间隙新发肿物，代谢增高，考虑小肠间质瘤复发。

胃镜：胃体大弯侧见直径约2.0cm粘膜下肿物，表面光滑，顶部凹陷。

基因检测提示：KIT 11外显子缺失突变

2021-03，接受瑞派替尼治疗，3个月后肿瘤缩小达到PR，治疗持续2年

2021-03，开始接受瑞派替尼150mg QD的治疗；

2021-06，肿瘤体积较基线缩小39.4%，疗效评价部分缓解（PR）；治疗持续2年后胃大弯侧肿瘤略有增大，其余病灶稳定。

治疗期间主要不良反应为肌痛、胸痛、脱发、黑痣；

2023-03第四次手术，胃、大网膜肿物切除，术后继续瑞派替尼治疗至今

2023-3-09行小肠间质瘤术后腹腔复发灶切除术，术中所见：胃前壁可触及直径约2cm腔内生长肿物，局部可见浆膜反应。大网膜表面可触及一直径约3cm肿物，余腹盆腔腹膜，小肠及结肠系膜及肝脏表面未见种植转移灶。

术后病理：（胃肿物）胃肠间质瘤，上皮样型，肿瘤最大径1.5cm，核分裂象8/5mm²，肿瘤位于粘膜下层，间质粘液样变性，未见脉管瘤栓及神经侵犯，切缘未见肿瘤累及。（部分大网膜及转移瘤）脂肪组织中可见肿瘤结节形成，淋巴结未见肿瘤转移（0/1）。

术后继续瑞派替尼150mg QD治疗，至今仍是无疾病状态(NED)。

专家点评

手术和TKI靶向治疗是GIST治疗的主要手段，对于初诊为局限性GIST的患者以手术切除为主，其中高复发风险患者，通常建议术后使用TKI进行辅助治疗。对于复发或转移的GIST患者，则以靶向药物治疗为主，TKI治疗期间达到缓解或仅有单个或少数病灶进展的患者，可以考虑联合手术切除以延长生存时间^[1]。该患者从2010年至2019年共经历3次手术，首次手术后未行辅助治疗，快速复发。复发后接受伊马替尼400mg/d一线治疗达到PR后联合手术切除，术后伊马替尼治疗近7年时间。再次复发后，对复发病灶进行完整切除，术后基因检测仅发现KIT 11突变，考虑到伊马替尼对KIT 11突变较为敏感且已完整切除复发病灶，综合评估选择继续伊马替尼治疗，2年后再次出现复发转移。总体上，伊马替尼联合手术治疗为患者带来了近10年的生存获益。

伊马替尼耐药后的治疗选择，目前国内外指南均有推荐舒尼替尼和瑞派替尼。INTRIGUE中国桥接研究结果^[2] 显示，在KIT 11突变人群中，瑞派替尼较舒尼替尼有更大的临床获益，中位PFS更长（13.8 vs 7.0个月，HR=0.55），ORR更高（37.1% vs 22.9%），安全性更好，3/4级TRAEs发生率更低（17%vs 56%）。因此，该患者在第三次复发进展后接受瑞派替尼150mg/d治疗，治疗3个月后靶病灶缩小近40%，疗效评价为PR，且肿瘤持续缓解近2年。随后发现胃大弯侧肿瘤较前略有增大，为避免肿瘤进一步增大选择手术治疗。手术后尽管患者已达到NED状态，但后续的TKI治疗仍是必需的，可以有效减少肿瘤复发转移风险，延长患者的无病生存期。具体治疗药物的选择目前尚无明确推荐，可根据既往治疗情况选择治疗。既往一项研究^[3] 报道接受舒尼替尼治疗后手术的患者，术后使用舒尼替尼的中位无进展生存期是5.8个月，另一项研究^[4]报道的术后继续使用瑞戈非尼的中位PFS是5.5个月。目前对于达到NED状态的患者术后继续接受瑞派替尼治疗的数据尚未报道。考虑到该患者既往瑞派替尼治疗疗效和耐受性均较好，选择术后继续使用瑞派替尼治疗。至今已持续治疗1年多时间，患者仍处于NED状态。总体上，瑞派替尼联合手术治疗为患者带来了长达3年的生存获益，且不良反应轻微，显著改善了患者的生活质量。本病例为晚期GIST患者的临床治疗决策提供了参考价值，对于KIT 11突变患者可考虑瑞派替尼二线治疗，在治疗期间可根据肿瘤缓解情况考虑联合手术治疗，以尽可能延缓疾病进展速度，延长药物使用时间，最终为患者带来更长的生存获益。

参考文献：

[1] 曹晖,高志冬,何裕隆,等.胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识(2018版)[J].中国实用外科杂志,2018,38(09):965-973.

[2] Li J, Zhang J, Zhang Y, et al. Efficacy and safety of ripretinib vs. sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2, multicenter, randomized, open-label study in China. Eur J Cancer. 2024;196:113439.

[3] Raut CP, Wang Q, Manola J, et al. Cytoreductive surgery in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib malate. Ann Surg Oncol. 2010;17(2):407-415.

[4] Yeh CN, Hu CH, Wang SY, et al. Cytoreductive Surgery may be beneficial for highly selected patients with Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors receiving Regorafenib facing Local Progression: A Case Controlled Study. J Cancer. 2021 Apr 12;12(11):3335-3343.

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