2024年4月12日，美国FDA召集肿瘤药物咨询委员会（ODAC）开会讨论“现有数据是否足以支持使用微小残留病灶（MRD）作为多发性骨髓瘤（MM）新药或新适应症临床试验的加速批准终点”。该议题获得了委员会的12：0全票支持，这将大大加速MM新药上市的进程。那么，FDA的这一决策背后有着什么样的科学依据和监管考量呢？其对未来新药研发和审批流程会产生怎么样的影响？此外，该决策在中国是否具有可复制性？
带着这些疑问，由中国临床肿瘤学会（CSCO）与肿瘤资讯联袂推出的【CSCO MM圆桌派·第九期】顺利举行。本期特邀特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授、徐州医科大学附属医院李振宇教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授以及中国医学科学院血液病医院安刚教授作为会议嘉宾，山东省肿瘤医院邢立杰教授担任特邀主持，深入探讨将MRD作为MM临床试验加速批准终点的应用潜力与优势以及对未来研究的影响。【肿瘤资讯】特将讨论内容精编整理，以供学习。
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对于MM，如何选择合适的“研究终点”
对于MM临床试验，传统研究终点有何局限性？
在早期的抗肿瘤临床试验中，通常将治疗反应作为主要终点。例如，在化疗时代，ORR是最常应用的研究终点。然而，随着各种创新药物和疗法的出现，MM患者的缓解率显著提高，难以通过ORR准确反映新疗法的获益。目前，以蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）为基础的治疗方案已成为MM治疗的主流方案，患者PFS可达3~4年。然而，这也意味着若使用PFS作为研究终点，随访时间将较长，进而导致新药上市所需的等待时间延长。相比之下，实体瘤患者生存期通常较短，其主要终点通常为OS，即使延长1~2个月，也足以达到统计学上的显著差异，从而实现药物的快速上市。但对于MM，以OS为主要终点显然不适用，例如VRD（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）方案的中位OS已超过10年，若以OS为研究终点，新药上市所需的等待时间会更加漫长。
将MRD作为MM研究加速批准终点有何优势？
首先，将MRD作为MM加速批准终点这一概念的提出实际上已有一段时间。考虑到MM治疗后的深度缓解和PFS的显著延长，IMWG已于2017年向FDA提出了以MRD作为加速批准终点的建议，并同时开展了一项涉及4500例患者的前瞻性研究以评估MRD作为研究终点的可行性，目前该研究仍在进行中。
其次，近年来随着MRD检测技术的迅速发展，MRD检测的灵敏度越来越高。例如，免疫组库测序和下一代测序（NGS）技术，以及欧洲流式联盟（EuroFlow）的二代流式技术（NGF）等检测方法的出现，目前MRD检测敏感度可达10-5~10-6，这对MM的诊疗具有重要意义，有助于判断病灶残留和患者生存预后。
再次，既往研究显示，无论是初治MM患者还是复发/难治性（R/R）MM患者，在相同预后分层的患者群体中，达到MRD阴性缓解的患者相较于未达到MRD阴性的患者，在PFS和OS上均显示出显著的获益。本次ODAC会议中，两个独立的工作组EVIDENCE和i2TEAMM分别通过Meta分析进一步证实了MRD阴性与患者生存期的显著相关性。因此，ODAC全票支持将MRD阴性，特别是持续一年的MRD阴性，作为加速批准终点，以期缩短新药上市的时间。这一决策反映了MM临床试验终点的逐步发展和适应当前治疗实践的需求。
与此同时，MRD的应用又存在哪些不足与挑战？
MM患者通常会接受持续的MRD监测，目前最常见的方法是多参数流式细胞术（MFC）、NGF或NGS。然而，这些方法需要进行昂贵而痛苦的骨髓抽吸，限制了其重复采样的实用性，而且由于浆细胞分布的不均一性造成采样误差和血液稀释，有可能出现假阴性结果。纵向MRD监测有助于MM患者的动态危险分层和调整治疗策略，因此需要一种高度敏感的基于血液的MRD监测方法。
近些年，通过外周血进行MRD检测的新方法，如质谱技术（MS），受到了越来越多的关注和探索。其主要优势在于不仅能够避免患者因骨髓穿刺带来的疼痛，还可避免骨髓瘤浆细胞呈灶性分布而导致的局部骨髓穿刺无法全面反映整个骨髓MRD状态的问题。目前，MS方法多样，本中心所采用的是克隆多肽质谱法（EasyM MS），其检测流程首先是提取患者的单克隆免疫球蛋白（M蛋白），然后将其氨基酸序列打散，再利用人工智能技术重新组合。每个患者的氨基酸序列都是独特的，因此可以得到一个特定的片段。这项技术在原理上与NGS相似，只不过NGS得到的是免疫球蛋白可变区（IGVH）的核苷酸序列，而easyM MS得到的是氨基酸序列，且其灵敏度可达10-5，足以用于MRD检测。然而，easyM MS也有其局限性。例如，当患者M蛋白含量较低时便难以获取氨基酸序列。此外，MS的成本相对较高，主要原因在于前期需要进行序列分析和大量的数据运算。因此个人认为，未来要将此技术应用于临床，还需要进行程序上的优化，以降低成本并提高检测的可行性。
虽然多项大系列临床研究已证实持续MRD阴性与MM患者良好预后显著相关，但在临床工作中，仍存在一群特殊患者，并不需要实现深度缓解（MRD阴性），可长期带瘤生存，即经过治疗后进展风险减低，呈现MGUS-like状态/行为。
对于大多数MM患者而言，达到MRD阴性状态通常意味着有望实现长期生存。然而，MM具有高度异质性，部分患者的肿瘤细胞呈惰性生长，即便残留病灶没有被完全清除，患者也可能实现带瘤生存。也有些患者在治疗后M蛋白持续存在，尽管没有达到完全缓解，但并未发生疾病进展（PD），仍然能够长期生存，国际上将这类患者归类为MGUS-like。在2023年美国血液学会（ASH）会议上，本中心报告的一项旨在探讨表现为MGUS-like特征的新诊断MM患者预后的研究中（2023 ASH abstract 879），共纳入了1600例患者，MGUS-like患者数量较少，仅约30例。这些患者总体上预后较好，疾病处于早期阶段，且高危细胞遗传学特征较少。
在本研究队列中，大约5%的患者表现出MGUS-like特征，持续处于未PD状态。对于这些患者，特别是老年、低危且预后良好的患者，我们并不需要过分追求MRD阴性，而应在缓解深度带来的生存获益和治疗耐受性之间找到平衡。具体而言，MRD检测在MM中具有一定的临床价值，但其价值在不同患者群体中可能有所不同。在临床实践中需要特别强调的是，对于高危患者，MRD阴性可能更为重要，因为这些患者的肿瘤生物学行为更接近侵袭性肿瘤，需要深度缓解以实现长期生存。而对于预后良好，尤其是老年患者，应权衡治疗的获益和风险，不应单纯为了追求MRD阴性而进行治疗。
将MRD作为加速批准终点的监管考量与研究依据
现有数据是否足以支持将MRD作为MM的加速批准终点的使用？
本次ODAC会议中，两个独立的工作组EVIDENCE和i2TEAMM分别通过Meta分析，对MRD在患者个体的预后作用以及在试验水平与长期终点的相关性进行了验证。EVIDENCE工作组的研究重点在于评估MRD阴性是否能够作为长期临床获益的一个合理替代终点。而i2TEAMM工作组的研究可能更侧重于9个月时的MRD水平对预后的影响。尽管两个团队的研究重点略有不同，但在患者个体层面，MRD均显示出与PFS和OS改善的密切相关性。然而，从临床试验的层面来看，MRD与PFS和OS的相关性则不那么显著。基于这些结论，此次FDA ODAC会议赞成将MRD作为MM加速批准的替代终点，但尚不能作为替代终点支持常规审批。
为何FDA支持MRD作为MM的加速批准终点，但暂不能作为替代终点支持常规批准？
药物的加速审批通常需要满足一系列条件，例如中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提出，附条件批准上市的药品应能提供有效治疗手段，具体应满足下列条件之一：1、与现有治疗手段相比，对疾病的预后有明显改善作用；2、用于对现有治疗手段不耐受或无疗效的患者，可取得明显疗效；3、可以与现有治疗手段不能联用的其他关键药物或治疗方式有效地联用，并取得明显疗效；4、疗效与现有治疗手段相当，但可通过避免现有疗法的严重不良反应，或明显降低有害的药物相互作用，显著改善患者的依从性；5、可以用于应对新出现或预期会发生的公共卫生需求。
在MM领域，目前处于加速审评阶段的药物主要为免疫治疗药物，如CAR-T细胞疗法、双特异性抗体以及抗体药物偶联物（ADC）。这些药物疗效显著，例如双特异性抗体单药治疗的ORR可达60%~70%，而CAR-T细胞治疗的ORR高达90%甚至100%，应用于末线治疗时，其PFS可达2~3年。对于常规批准，尤其是在MM一线治疗中，若将传统PFS作为研究终点则需要相当漫长的随访时间。因此，为了使这些药物能够更快上市，通常会采用快速审批通道。而将MRD作为加速批准终点已得到FDA的支持，但其作为常规审批替代终点仍有待进一步的观察和验证。
值得注意的是，在临床实践中，根据不同的疾病阶段和治疗目标，可能需要选择不同的疗效评估终点。例如，对于处于疾病终末期的MM患者，大多数治疗方案并不要求长时间的随访。此时，PFS仍然是评估疗效的关键指标。对于某些实体瘤，如消化道肿瘤，OS仅延长了1~2个月也可能显示出统计学显著性差异。在这种情况下，则应将OS作为主要的评估终点。
MRD作为加速批准终点对于未来新药研发和审批流程的影响
MRD作为加速批准终点后，MM相关临床试验的设计和实施将如何变化？这对临床研究者和制药公司意味着什么？
对临床试验设计的影响主要有：1、MRD作为加速批准终点意味着临床试验将更多地关注早期疗效指标，如MRD阴性状态，来评估新疗法的效果。2、由于MRD可以在治疗后较早时间点进行评估，可能允许减少所需的样本量和缩短研究的持续时间。3、试验设计可能需要集成更敏感的生物标志物检测技术，如安刚教授团队所探索的质谱靶向追踪血清M蛋白监测MM患者的MRD。
对临床研究者和制药公司的意义主要有：1、MRD作为加速批准的终点可以加快新药的上市进程，缩短研发周期。2、通过早期评估疗效，可以更快地识别有效的治疗策略，减少无效疗法的进一步开发，从而提高研究效率。3、研究者和制药公司需要适应新的监管要求，包括MRD的检测和数据分析标准。4、MRD监测有助于实现个性化医疗，研究者和制药公司可以开发更针对性的治疗策略。
FDA的这一决策对全球药品监管和癌症治疗领域有何影响？在中国是否具有可复制性？
首先，在我国，将MRD作为临床试验终点的实践仍处于起步阶段。尽管中国CDE可能会借鉴美国FDA的做法，但在中国，MRD监测技术的标准化和实验室认证仍需进一步发展。而构建一个能够执行标准化检测的中心实验室是未来发展的关键一步。
其次，在短期内，预计我国药品审评部门不会立即采用MRD作为临床试验的替代终点。目前，新药研究多聚焦于复发难治性疾病，尤其是末线治疗，在此情况下，ORR/PFS作为终点可能更为合适（尤其作为加速批准终点时）。
总体来看，尽管FDA已批准MRD作为加速审批终点，但在可预见的未来，这一政策不会影响我国MM临床试验设计和新药审评流程。我国将继续遵循科学的发展路径，逐步推进MRD监测的标准化和临床应用，未来随着技术的进步，MRD或许亦可以作为临床试验的替代终点。
总结
总体而言，FDA批准将MRD作为MM临床试验的加速批准终点，标志着一个关键的监管里程碑，充分说明了MRD作为药物临床研究替代终点的潜力。然而，其实际应用仍需克服检测流程标准化等方面的挑战。此外，MRD的临床价值在不同患者群体中可能有所不同，特别是MM具有异质性，部分患者即便未达到MRD阴性也能实现长期生存。未来，随着技术的不断进步和监管框架的逐步完善，MRD有望在其他血液瘤、甚至实体瘤研究中展现出广阔的应用前景，加速新型抗肿瘤药物的研发和上市进程，最终造福更多肿瘤患者。
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[1]https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/april-12-2024-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-04122024.
[2]Fan H, Wang B, Shi L, et al. Monitoring minimal residual disease in patients with multiple myeloma by targeted tracking serum M-protein using mass spectrometry (EasyM). Clin Cancer Res. Published online January 3, 2024. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-2767.
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医学审核：杜辰星医生（中国医学科学院血液病医院）
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