一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于当地时间6月4日在芝加哥圆满落幕，结直肠癌治疗领域呈现了多项突破性进展，继续引领精准诊疗策略的革新和优化。本期【爱肠学院】特别邀请到青岛大学附属医院邱文生教授，聚焦于靶向和免疫治疗的最新研究成果，展望临床实践和患者管理的变革与挑战。
青岛大学附属医院市北院区 院长
青岛大学附属医院肿瘤医院 院长
山东省肿瘤分子与转化重点实验室 主任
青岛大学肿瘤学系 主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
北京市希思科临床肿瘤学基金会理事
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会 主任委员
中华结直肠癌MDT联盟 执行主席
中国医师协会肿瘤科普专业委员会 副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO中西医结合专家委员会 副主任委员
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会 副主任委员
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会 副主任委员
中国癌症基金会肿瘤心理协作组 副组长
山东省抗癌协会 副理事长
山东省医学会肿瘤分会 副主任委员
山东省医学会类器官分会分会 副主任委员
中华结直肠癌MDT联盟山东分盟 主席
山东省抗癌协会姑息治疗分会 主任委员
Q1：本次ASCO大会上有多项转移性结直肠癌一线治疗的研究公布，能否请您介绍一下值得关注的最新进展？
邱文生教授：今年ASCO大会结直肠癌领域出现了诸多让人眼前一亮的新进展。比如，新型免疫治疗的应用、肠癌肝转移的治疗突破等，为患者提供了更多新的治疗选择。针对于转移性结直肠癌(mCRC)患者的一线治疗，这次大会的报道主要聚焦在一系列重磅研究的后续分析，给这部分人群的个体化诊疗带来一些新的思路。
我们都知道，在制定mCRC患者一线治疗方案之前，需要明确RAS/BRAF基因状态，来指导不同靶向药物的选择[1-3]。FIRE-3研究是第一项比较FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗一线治疗Ⅲ期随机研究。由于研究启动的时候，尚未发现RAS突变状态对于抗EGFR单抗药物的预测作用，因此纳入的患者没有根据RAS状态进行筛选。研究在后续分析中已经发现RAS野生型mCRC患者是西妥昔单抗治疗的优势人群，这次大会报道了RAS突变型患者中两个治疗组的治疗疗效。研究使用一代/二代测序确认RAS突变状态，采用5%作为突变等位基因的cut-off值，筛选出224例RAS突变型患者。
结果显示，西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组的总生存期(OS)获益相似，分别是20.3个月 vs 21.1个月(HR=1.028，p=0.84)。其中，左半人群在两组间的OS分别为21.5个月 vs 22.1个月(HR=1.054，p=0.75)，右半人群分别为19.2个月 vs 19.5个月(HR=0.931，p=0.79)。从这两组的数值上来分析，该研究中RAS突变型患者接受两种靶向治疗的OS获益与原发肿瘤部位无关[4]。RAS突变患者的治疗一直都是临床关注的难点。这项研究结果提示我们，对于这部分患者，与化疗联合西妥昔单抗相比，化疗联合贝伐珠单抗并没有显示出更优的疗效。近年来，KRAS G12X、泛RAS抑制剂等药物研发不断发展，尤其是KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗在后线治疗中已经展示出了很好的前景，未来有可能是针对这类突变人群新的标准治疗选择，后面我们在谈CodeBreaK 300研究的时候也会详细阐述。
另外一项是来自PARADIGM研究的后续分析。PARADIGM研究自从2022年ASCO第一次报道就备受大家的关注。这是第一项前瞻性在RAS野生型mCRC患者中探索一线抗EGFR对比抗VEGF联合化疗的Ⅲ期随机研究，结果证实了无论在左半肿瘤还是全人群，抗EGFR单抗都可显著延长患者OS[5]。随后进行了一系列的生物标志物分析，又引发了大家对于左右半和耐药基因预测作用的讨论[6]。在这次大会上，公布了PARADIGM研究获得性基因改变的模式，以及其对于进展后生存的影响[7]。研究采用了定制化panel对治疗前后的游离DNA进行检测和分析。在入组的802例患者中，有390例患者因疾病进展而停止治疗，276例(70.8%)患者具有可评价的治疗前后cfDNA样本。
通过对获得性耐药基因的分析发现，两个治疗组的耐药模式是不一样的。贝伐珠单抗组中更易出现获得性CIMP通路改变，一旦发生改变，相较于未出现的患者，进展后生存率(PPS)会更短，分别是14.9 vs 18.6个月(HR=1.58 [1.09-2.29]，p=0.015)，OS结果相近，分别是26.8个月 vs 29.8个月(HR=1.54 [95% Cl:1.06-2.23]，p=0.022)。帕尼单抗组更容易出现基因共突变，尤其是RTK/RAS通路的基因共突变。对于出现获得性RTK/RAS改变的患者，对比与未出现患者的PPS分别为13.2 vs 18.9个月(HR 1.88 [95% CI: 1.28-2.76]，p=0.001)，OS相似，分别是25.5个月 vs 29.5个月(HR 1.60 [95% Cl:1.10-2.33]，p=0.013)[7]。既往临床工作中，更多会关注到抗EGFR单抗治疗过程中的基因改变。而这个研究提示，帕尼单抗和贝伐珠单抗治疗一线治疗进展后的患者都存在特殊的获得性基因改变，而这些基因突变都可能影响到治疗疗效。因此，对于贝伐珠单抗治疗过程中的持续监测，同样需要引起我们的重视。
Q2：RAS和BRAF V600E突变结直肠癌患者的预后相对较差，目前临床上常用的标准治疗方案疗效一直不尽如人意。这个领域近年来取得了一系列的突破进展，本次大会又带来了哪些新的数据？
邱文生教授：刚才提到，近年来随着靶向KRAS突变的小分子药物研发成功，给KRAS突变型患者带来了新的治疗突破。Sotorasib是首个获批的靶向KRAS突变药物，早期CodeBreaK 100研究证实了单药的有效性[8]。随后的1b期CodeBreaK 101研究又进一步展示了联合用药的前景，sotorasib联合抗EGFR单抗治疗后线治疗的缓解率达到了30%，相比之下，sotorasib单药治疗的缓解率仅为9.7%[9]。去年ESMO大会公布了Ⅲ期CodeBreaK 300研究结果，主要终点PFS显著优于标准治疗组，而且3级及以上不良反应发生率也较低[10]，NCCN指南很快做了相应推荐[3]，未来有望改变KRAS G12C突变mCRC患者的临床实践。今年ASCO则进一步报道了研究的OS最终分析结果。中位随访时间13.6个月，sotorasib 960mg+帕尼单抗组中位OS尚未达到(8.6-NE)，sotorasib240mg+帕尼单抗组为11.9个月，标准治疗组为10.3个月。相对于标准治疗组， 960mg组的HR为0.70(95% CI：0.41-1.18)，240mg组的HR为0.83(95% CI：0.49-1.39)[11]。从统计数值上来看，尽管缺乏足够的效能检验出OS的显著性差异，但960mg组患者的OS显示出了改善的趋势。再结合本次大会更新的PFS和ORR数据，相信KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗未来可以作为化疗难治性患者新的标准治疗方案。
对于BRAF V600E突变型患者，基于 BEACON CRC 研究数据，康奈非尼联合西妥昔单抗的EC方案已被FDA批准用于二线及以上的治疗。今年ASCO报道的随机Ⅱ期NAUTICAL CRC研究是BEACON CRC 研究的中国桥接试验，试验组是康奈非尼联合西妥昔单抗，对照组是伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗[12]，患者按照2：1随机入组。主要终点是PFS，两组分别为4.2个月 vs 2.5个月(HR 0.37；95% CI：0.20-0.68；p=0.0004)。中位OS分别为11.6个月 vs 8.2个月(HR 0.55；95% CI：0.31-0.99)，ORR分别为24.6%和6.3%。安全性方面，试验组和治疗组中≥3级TRAE的发生率分别为24.6%和44.4%。总的来说，在中国人群中，康奈非尼联合西妥昔单抗可以显著改善患者的生存获益，而且整体耐受性良好，与全球的研究结果一致。我们也期待BEACON方案未来在国内获批，惠及更多的BRAF V600E突变型mCRC患者。
在奠定EC方案有效性的同时，也有研究继续探索在此方案基础上做加法，和下游ERK的联合抑制是思路之一。ERAS-007是一种口服的ERK抑制剂，从机制上来看，在EC基础上联合ERAS-007可能通过抑制ERK来阻止BRAF/EGFR抑制剂耐药的发生，临床前研究也观察到ERAS-007单药或联合EC在BRAF V600E突变型mCRC模型中显示出良好的体外和体内活性。这次大会报道的1b/Ⅱ期HERKULES-3研究显示，三联疗法的整体ORR数据和历史对照EC方案相当，且安全可控[13]。这个研究提示我们，上下游通路联合抑制是可行的，也进一步证实抗EGFR单抗在BRAF V600E突变型mCRC患者中的应用前景。
Q3：结直肠癌领域的免疫治疗进展一直备受关注，尤其是pMMR/MSS型人群的探索尚未迎来突破。本次大会是否有带来一些新的研究成果和启示？
邱文生教授：目前，免疫治疗在pMMR/MSS型人群中的探索还处于瓶颈阶段，一直没有迎来很好的突破。未来可能还需要继续在优势人群的选择、疗效预测生物标志物的筛选、更多新型免疫药物的研发等方面做更多的探索。CD47抑制剂(Evorpacept, ALX148)是一类调控肿瘤免疫微环境的新药，可以直接激活DC细胞功能，从而间接激活T细胞。这次大会报道了一项CD47抑制剂的早期研究成果，联合西妥昔单抗和帕博利珠单抗治疗MSS型患者。在安全性可评估的16例患者中，ORR为6.3%，DCR为12.5%，中位PFS为2.6个月，中位OS为10.9个月。安全性方面，研究报道了2例与检查点抑制剂治疗相关的5级AE，作者认为这2例患者的高肿瘤负荷、以及治疗过程中转向了支持治疗，可能也是原因之一[14]。因此，未来对于和新型药物尤其是多药联合的最佳模式，还需要更多探索。
另外，我们看到这次大会上也报道了多项转化研究，分别探索了不同评估方法下的MSI状态、TMB-H亚型及药物诱导TMB-H结直肠癌等对于免疫治疗疗效的影响，都没有取得突破性的进展。总体而言，MSS型肠癌免疫治疗药物目前尚处于联合治疗的探索阶段，需要继续寻找更加精准的生物标志物来帮助筛选免疫联合治疗的受益人群，让更多患者从免疫治疗中获益。
1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024. 北京：人民卫生出版社，2024.
2. Cervantes A, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(1):10-32.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer (Version 3.2024)
4. Lena Weiss, Sebastian Stintzing, Dominik P. Modest, et al. Efficacy of FOLFIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus cetuximab in RAS-mutant metastatic colorectal cancer: Final update on patients with RAS-mutant metastatic colorectal cancer treated in FIRE-3. 2024 ASCO Abstract #3550.
5. Takayuki Yoshino, et al. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. 2022 ASCO, abstr LBA1.
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13. Aparna Raj Parikh, E. Gabriela Chiorean, Chloe Evelyn Atreya, et al. Updated results from ERAS-007 plus encorafenib and cetuximab (EC) in patients (pts) with EC-na¨ıve metastatic BRAF V600E colorectal cancer (CRC) in the phase 1b/2 HERKULES-3 study. 2024 ASCO Abstract #3517.
14. Robert William Lentz, Patrick Jud Blatchford, Junxiao Hu, et al. Results of a phase 2 study of evorpacept (E, ALX148), cetuximab (C), and pembrolizumab (P) in patients with refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer (MSS CRC). 2024 ASCO Abstract #3530.
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