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面对狡猾杀手--肾癌，患者如何“维”系新生、“肾”券在握？

07月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肾细胞癌（RCC），通常简称肾癌，源自肾小管上皮细胞，是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一。据《全球癌症统计数据 2022》显示，肾癌在全球新发病例中位列第14位，更是男性群体中排名第9的恶性肿瘤，亚洲病例占比全球最高；在中国，肾癌新发病在男性群体中排名第10。在肾癌的众多组织病理类型中，肾透明细胞癌（ccRCC）最为常见。已有研究表明，遗传、吸烟习惯以及肥胖等多种因素可能与肾癌的发病有着密切关系^[1-3] 。

图片1.png 2022年全球肾癌发病率概览

对抗肾癌，临床有哪些方案

针对不同阶段的肾癌，治疗目标不同，治疗方法亦不同。随着医学影像学技术的发展，早期肾癌的检出率显著提升。对于局限性肾癌，通过保留肾单位的肾脏肿瘤切除术或根治性肾切除术（RN），患者往往能够获得良好的治疗效果^[3]。

然而，肾癌的狡猾之处在于其发病隐匿、早期无明显临床表现，这使得约30%的患者在首次就医时，病情已发展到远处转移的阶段。更令人担忧的是，即使在接受手术治疗后，仍有20%～30%的患者在随访过程中遭遇复发，这些现象均预示着肾癌的预后不甚乐观^[1]。

肾癌对常规放化疗并不敏感，从临床和分子角度来看，精准医学在治疗中至关重要，因此靶向治疗已成为晚期肾癌的主要“武器”之一。目前肾癌靶向药物主要分为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂两大类^[1]。

最近，虽然转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者一线治疗迈入靶免联合治疗时代，但TKI单药治疗仍被用于临床实践，作为特定mRCC患者的一线疗法。在中国，血管内皮生长因子受体（VEGFR）-TKI仍被推荐作为一线疗法^[4]。但当mRCC患者对VEGFR-TKI治疗无效后，又该如何是好？

一线治疗失败，后续治疗如何选择

mTOR信号通路在维持正常的细胞生理功能和肿瘤发生中都有重要作用，是调控细胞功能的“主开关”，而mTOR 信号通路的基因、蛋白异常与肾癌的发生发展息息相关。面对这一挑战，临床不断探索新的治疗方法。其中，依维莫司作为一种口服的mTOR抑制剂，可通过抑制mTOR信号转导，减少HIF表达，阻断PDGFR、VEGF，抑制血管生成和肿瘤生长^[4，5]。其在治疗晚期RCC方面的疗效和安全性经国际（包括RECORD-1研究）和国内（包括L2101研究）临床研究验证，显著延长无进展生存时间，由于在TKI治疗失败后作为二线治疗表现良好，已被推荐作为mRCC患者在TKI治疗失败后的二线治疗药物^[3]。

近年来，得益于国家政策的扶持与医学科技的持续进步，国内的原研药物和仿制药均取得了显著的进步与发展。BE试验结果显示，依维莫司仿制药（晴维时^®）与原研依维莫司达到生物等效，且安全性良好，如图1、2药时曲线所示。2023年12月，该药在我国获批上市，成为国内药品专利链接制度实施以来，第一个以“首仿获批+首个挑战专利成功”获得12个月市场独占期的产品，为临床医生增添治疗“武器”的同时，也为临床研究的开展提供了成本更低、可及性高的治疗药物。

图片2.png 图1、2药时曲线

就在今年5月10日，我国包括晚期肾癌在内的治疗领域再传喜讯。依维莫司仿制药（晴维时^®）正式开始面向全国各医院和药房供药，多家医院多个科室在第一时间为患者开出了治疗处方，患者治疗选择得到进一步丰富。

“联合”疗法显潜力，肾癌治疗再迎新突破

靶向治疗为晚期肾癌治疗带来了较好的疗效，但其疗效仍有提升空间。因此，在靶免治疗时代下，“如何提高治疗肾癌的效果”成为现阶段不断探索和发展的方向。现多项研究发现，mTOR与TKI治疗药物的联合治疗方案，可发挥各自优势，齐力协作有望进一步延长患者生存期^[1]。

血管是肿瘤生长和转移的关键“生命线”，通过减少血管生成，能够显著抑制肿瘤的生长和扩散。具体来说，伏罗尼布和仑伐替尼等VEGFR-TKI通过靶向并阻断VEGFR、PDGFR、FGFR等RTK，有效地减少了肿瘤区域的血管生成。而当VEGFR-TKI与依维莫司联合使用时，通过协同作用机制，可更全面、有效地覆盖RCC病理生理过程，如图3所示。这种联合方案不仅增强了药物对肿瘤的控制效果，还为患者带来了更多的治疗选择和希望^[3-7]。

图片3.png 图3 药物机制图

当前，mTOR与TKI联合应用策略已经在广泛的临床及实验研究中得到了充分的验证，并展现出显著的治疗潜力和优势。例如，CONCEPT 研究显示，依维莫司联合伏罗尼布二线治疗 VEGFR-TKI经治晚期RCC，较单药治疗，无进展生存期（PFS）及客观缓解率（ORR）均显著增加，联合组中位PFS达10.0个月，较单药组6.4个月延长3.6个月（P=0.0171），如图4所示；联合组的ORR达24.8%，显著高于依维莫司单药组的8.3%(P=0.0003)，如图5所示。

图片4.png 图4 CONCEPT研究不同方案PFS

图片5.png 图5 CONCEPT 研究不同方案ORR

无独有偶，Ⅱ期临床研究亦证实依维莫司联合仑伐替尼二线治疗 VEGFR-TKI 经治晚期RCC，较依维莫司单药治疗，ORR由10.5%提升至24.5%，如图6所示，PFS由5.5个月延长至14.6个月（P=0.0005）。

图片6.png 图6 Ⅱ期临床研究不同方案ORR

更值得一提的是，最新版NCCN及CSCO肾癌指南均推荐依维莫司联合TKI为ccRCC患者二线优选治疗方案（图7）^[3-7]。

图片7.png 图7 指南推荐

总结

在肾癌治疗的道路上，靶向治疗的进步和依维莫司仿制药的上市，为患者带来了更多的治疗选择和希望。未来，随着科技的不断进步和临床实践的深入，我们相信会有更多创新性治疗策略的出现，为战胜肾癌这一挑战提供更加坚实的支持和保障。

参考文献

[1]臧欣贻,郑军华,翟炜. 肾癌的最新诊疗研究进展[J]. 中国癌症防治杂志,2023,15(4):375-382.
[2]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
[3]《肾细胞癌诊疗指南》（2022年版）中华人民共和国国家卫生健康委员会.
[4]Sheng X, Ye D, Zhou A, et al. Efficacy and safety of vorolanib plus everolimus in metastatic renal cell carcinoma: A three-arm, randomised, double-blind, multicentre phase III study (CONCEPT). Eur J Cancer. 2023;178:205-215.
[5]Leonetti A, Leonardi F, Bersanelli M, Buti S. Clinical use of lenvatinib in combination with everolimus for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Ther Clin Risk Manag. 2017;13:799-806. Published 2017 Jun 30.
[6]Motzer.Lancet 2015;16:1473.
[7]Moetzer.Lancet. 2016;17:E4-45.

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