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【FLAURA2引领新纪元】王永生教授：精准靶向治疗联合模式，重塑晚期NSCLC临床实践

2024年07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

6月25日，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者适应症正式获得NMPA批准上市。这一批准不仅为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择，也标志着我国晚期NSCLC治疗策略的一次重要更新。【肿瘤资讯】诚邀四川大学华西医院王永生教授接受专访，围绕奥希替尼联合化疗的临床意义、治疗优势人群和未来期待等问题进行解读，以飨读者。

特邀专家

王永生教授

肿瘤学教授博士研究生导师

华西医院肿瘤中心副主任/临床研究部副部长
华西医院创新药物临床研究与评价国家药监局重点实验室主任
四川省卫生健康首席专家、卫健委学术技术带头人
中国抗癌协会中西整合控瘤新药研究专委会主任委员
中国医药生物技术协会临床研究专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)患教专委会常务委员
四川省医师协会第一届药物临床试验研究者分会会长
四川省医促会肿瘤学MDT分会会长

新突破：奥希替尼联合化疗为晚期NSCLC患者带来约9个月PFS提升

Q1：奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者适应症近日正式获得NMPA批准上市。请您谈谈FLAURA2研究的结果及临床意义？

王永生教授：

EGFR-TKI是一种针对非小细胞肺癌的有效靶向治疗方式，从一代到三代不断更新，发展非常迅速。EGFR-TKIs在针对EGFR突变的NSCLC患者中取得了令人瞩目的疗效，但获得性耐药仍然是临床治疗中需要关注的重点问题。

备受瞩目的FLAURA2研究是一项全球性、多中心、开放标签、Ⅲ期随机对照试验，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物（联合治疗组）和奥希替尼单药（单药治疗组）一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的有效性和安全性。主要终点是由研究者评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、生活质量及安全性等。研究结果显示，由研究者评估的联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为25.5个月和16.7个月（HR=0.62，P＜0.001）。由盲态独立中心评估（BICR）评估的两组中位PFS分别为29.4个月和19.9个月（HR=0.62）。奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物显著延长患者中位PFS约9个月，这一令人惊艳的研究成果在2023 WCLC大会上重磅公布^[1]。

另外，FLAURA2研究还探索了不同亚组患者的获益情况，尤其是L858R突变阳性患者、基线合并中枢神经系统（CNS）转移患者的获益值得关注。亚组分析显示，在L858R突变患者中，联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为24.7个月和13.9个月（HR=0.63）。此外，在基线合并CNS转移的患者中，联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为24.9个月和13.8个月（HR=0.47）^[1,2]。因此，L858R突变阳性患者以及基线合并CNS转移患者从奥希替尼联合治疗组中取得的获益尤为显著。这种联合治疗方案不仅显著提升了患者的治疗效果，也为这些特定亚组的患者带来了更为积极的治疗前景。

在2024 ELCC大会上，FLAURA2研究公布了一线治疗进展后相关结局结果。联合治疗组和单药治疗组的中位随机化开始至首次后续治疗或死亡时间（TFST）分别为30.7个月和25.4个月（HR=0.73），中位至二线无进展生存期（PFS2）分别为30.6个月和27.8个月（HR=0.70），中位至二次后续治疗或死亡时间（TSST）分别为NR和33.2个月（HR=0.69）。由此可见，与单药治疗组相比，联合治疗组的中位TFST、中位PFS2、中位TSST更优。此外，OS成熟度为41%时，HR值为0.75，这说明第三代EGFR-TKI联合化疗非常有希望获得OS阳性结果^[3]。

目前，FDA和NMPA已正式批准奥希替尼联合化疗用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的适应症。这一里程碑式进展为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来了更为强大且新颖的治疗选择。临床实践中可以根据患者的个体情况选择奥希替尼联合化疗的一线治疗模式，为患者提供更为精准和有效的治疗策略。

新篇章：FLAURA2为伴CNS转移EGFR敏感

突变晚期NSCLC带来更优选择

Q2：EGFR敏感突变晚期NSCLC患者易于发生CNS转移。FLAURA2研究显示，奥希替尼联合化疗能为CNS转移患者带来更优获益，请您结合此类患者的临床治疗现状，谈谈您如何解读这一研究结果？

王永生教授：

EGFR敏感突变晚期NSCLC患者往往面临着较高的CNS转移风险。在诊断时，约有30%的患者已出现CNS转移，而在治疗过程中，还有大约15%的患者会出现CNS转移。整体上，约有一半的患者在整个病程中都会经历CNS转移。CNS转移不仅严重影响了患者的生活质量，还会导致患者生存期的显著缩短。对于CNS转移患者，多学科综合诊疗显得尤为重要。治疗手段主要包括局部治疗和全身治疗两大类。然而，在全身治疗中的系统治疗方案中，由于化疗药物分子量较大等因素，它们很难穿透血脑屏障并在颅内病灶发挥理想疗效，因此化疗对于脑病灶的控制效果十分有限。

FLAURA2研究结果显示，与奥希替尼单药治疗组相比，奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物可进一步提升CNS转移患者的中位PFS，CNS转移患者的获益程度优于总人群，这提示CNS转移患者可能是奥希替尼联合化疗的优势人群。在临床实践中，我们会综合考虑并融入放疗等局部治疗手段，以期能够为CNS转移患者带来更为显著的获益。我们期待通过未来的临床应用与探索，能够进一步优化这一治疗方案，为患者提供更为全面、有效的治疗选择。

在2023 ESMO大会上，FLAURA2公布了奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗在EGFR突变晚期NSCLC伴CNS转移患者的CNS结果^[4]。在557例随机化患者中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组分别有118例和104例患者被纳入CNS全分析集（cFAS，具有≥1个可测量病灶[≥10mm]和/或非可测量病灶的患者），40例和38例患者被纳入CNS可评估疗效集（cEFR，具有≥1个可测量病灶[≥10 mm]的患者）。根据患者基线CNS转移状态，研究者分析了预设cFAS亚组结果，并在cEFR分析集中进行了事后分析。研究结果显示，由BICR评估，cFAS亚组中奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位CNS PFS分别为30.2个月和27.6个月，奥希替尼联合化疗组显著降低CNS进展或死亡风险达42%（HR=0.58），两组患者的CNS ORR分别为73%和69%，CR率为59%和43%。由此可见，预设亚组结果提示，CNS转移患者从联合治疗中的获益更为明显，提示CNS转移患者是奥希替尼联合化疗的优势人群。

新格局：奥希替尼联合化疗将重塑中国晚期NSCLC治疗模式

Q3：该联合模式已在中国上市，并被纳入最新版CSCO指南推荐，您如何看待奥希替尼联合化疗未来在中国人群中的应用？以及您有哪些期待？

王永生教授：

奥希替尼联合化疗的治疗模式在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的治疗中展现出了显著优势。在传统治疗策略中，当单药治疗效果不佳时，患者往往会转向后续治疗（包括化疗）。目前临床实践中耐药后采用化疗仍是一种主流选择。

FLAURA2研究的突破在于将化疗提前至一线，与奥希替尼进行联合应用，该治疗模式开创了EGFR敏感突变晚期NSCLC患者EGFR-TKI联合模式的先河，中位PFS可达到近30个月，相比以往EGFR-TKI，PFS获益有大幅度的提升。通过将化疗与奥希替尼联合，我们能够在治疗初期就可实现更全面的癌细胞控制，有效延缓疾病的进展，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。

在奥希替尼针对该适应症于中国上市之前，2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗权威指南已前瞻性地将奥希替尼联合化疗方案列为一线治疗的Ⅱ级推荐，这体现了该治疗模式在肿瘤治疗领域得到了广泛的认可。同时，指南中也不乏吉非替尼或厄洛替尼联合化疗方案的推荐，这进一步印证了EGFR-TKI联合化疗模式在肺癌治疗中的重要地位。此外，与一代EGFR-TKI联合化疗的模式相比，三代EGFR-TKI联合化疗在临床上的应用前景更加广阔。三代EGFR-TKI与化疗的联合方案有望为患者带来显著OS获益，这意味着患者能够享受更长的生存时间和更高的生活质量。同时，三代EGFR-TKI在安全性方面表现出色，其副作用更易于管理，有助于患者更好地耐受治疗并减少因药物副作用而导致的治疗中断或调整。目前，在NSCLC领域，仍存在巨大的探索空间，期待未来临床科学家们能够深入钻研，发现更好的治疗方式，为患者带来更为显著且持久的生存获益。

参考文献

[1]P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13
[2]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. doi: 10.1056/NEJMoa2306434. Epub 2023 Nov 8. PMID: 37937763.
[3]Natalia Valdiviezo, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. 2024 ELCC. Abstract 4O
[4]FLAURA2: safety and CNS outcomes of first-line osimertinib ± chemotherapy in EGFRmadvanced NSCLC，LBA68, 2023 ESMO.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale