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Lancet Oncology发表：首款双靶点ADC药物疗效公布

06月27日

来源：上海市胸科医院呼吸内科张波博士

抗体偶联药物 (ADC) 是近年药物研发的热点，目前，多数 ADC 均是针对单一靶点。研究发现， EGFR 和 HER-3 在多种实体瘤，包括肺癌、头颈部癌、食管癌、结直肠癌等均高表达。针对这两个靶点的治疗可能有效。近期， Lancet Oncology 发表了首款针对 EGFR-HER3 的双靶点 ADC 药物 BL-B01D1 在晚期实体瘤中的疗效及安全性。

这是这一类型药物的首次人体给药。研究是一项开放标签、多中心、剂量爬坡及队列拓展的 I 期临床研究，共在 7 家中心进行。研究纳入标准如下：年龄 18~75 周岁； PS 评分 0~1 分；组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性实体瘤患者；患者接受标准治疗后出现疾病进展。

在 Ia 期采用 3+3 爬坡，以探索不同剂量静脉给药的安全性，包括： 0.27 mg/kg 、 1.5 mg/kg 、 3.0 mg/kg ，每周给药一次； 2.5 mg/kg 、 3.0 mg/kg 、 3.5 mg/kg ，第 1/8 天给药，每三周给药一次； 5.0 mg/kg 、 6.0 mg/kg ，每三周给药一次的疗效及安全性。 Ia 期主要研究终点为探索安全性、最大耐受剂量及剂量限制性毒性。在 Ib 期患者，进一步接受 2.0 mg/kg 、 3.0 mg/kg ，第 1/8 天给药，每三周一次或 4.5 mg/kg 、 5.0 mg/kg 、 6.0 mg/kg ，第 1 天给药，每三周一次的剂量。 Ib 期的主要研究终点为评估药物的安全性及 II 期推荐给药剂量， ORR 为关键次要研究终点。安全性分析在所有接受至少一剂研究药物的患者中进行，抗肿瘤活性评估在所有接受至少每三周一次给药方式的患者中进行。

最终，从 2021 年 9 月至 2023 年 3 月，共计 195 例患者连续入组， 65% 为男性，包括非小细胞肺癌患者 113 例，小细胞肺癌患者 13 例，鼻咽癌 42 例，头颈部鳞癌 25 例，甲状腺癌 1 例，淋巴表皮样样癌 1 例。在 Ia 期阶段共观察到 4 例剂量限制性毒性，其中 2 例患者出现在 3mg/kg ，每周给药一次阶段， 2 例患者出现在 3.5 mg/kg ，第 1/8 天给药，每 3 周一次阶段。所有患者均为粒细胞缺乏性发热。最大耐受剂量确定为 3.0 mg/kg ，第 1/8 天给药，每三周一次以及 6.0 mg/kg ，第 1 天给药，每 3 周一次。

全体患者 3度及以上治疗相关不良反应发生率为 71% ，最常见的为粒细胞缺乏 47% ，贫血 39% ，淋巴细胞缺乏 39% ，血小板下降 32% ， 27% 的患者出现剂量降低， 3% 的患者因治疗相关不良反应而导致治疗终止。 1 例患者出现间质性肺病， 3 例患者 (2%) 出现治疗相关死亡， 1 例为肺炎， 1 例为脓毒血症， 1 例为骨髓抑制。