老年男性患者，既往“2型糖尿病、慢性乙型病毒性肝炎”病史，诊断“右肺鳞癌伴肺内、纵隔淋巴结转移（cT4N2aM1a，IVA期）”，PS评分1分。一线使用“免疫+化疗”治疗有效，后续进展；二线使用“卡度尼利单抗+化疗”治疗2周期即PR，4周期持续PR，后“卡度尼利单抗”单药维持治疗，病情稳定，至今PFS已超10个月，未出现免疫相关不良反应。
病史回顾
患者
李某某，男，64岁
主诉
以“ 发热、咳嗽咳痰”为主诉入院。
病例特点
患者2022年09月24日因发热咳嗽咳痰入院。既往“2型糖尿病、慢性乙型病毒性肝炎”病史（具体不详）。吸烟史40年，约20支/日。家族史无特殊。查体：神志清，精神可，浅表淋巴结未触及肿大，双侧胸廓对称，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，余未见特殊。NRS评分0分，PS评分1分。
辅助检查
（2022-09-29）胸部CT：1、右肺上叶近肺门见不规则团块状影，分叶状，周围见毛刺，支气管截断征象，最大横截面约7.3*6.2cm；2、双肺多发结节灶；3、纵隔多发肿大淋巴结。
纤维支气管镜：右肺上叶前段粘膜浸润改变。
病理：（右肺上叶肿物）非小细胞癌，结合免疫组化结果，符合鳞状细胞癌。
免疫组化：TTF-1(-)， Napsin A(-) ,P63(+)，CK5/6(部分+)，P40(+)，Ki-67(阳性指数约80%)。
全身骨显像、头颅磁共振、腹部CT、彩超均未见明显转移征象。
诊断
1、右肺鳞癌伴肺内、纵隔淋巴结转移（cT4N2aM1a，IVA期）
2、2型糖尿病
3、慢性乙型病毒性肝炎
治疗
一线治疗
经MDT讨论，结合CSCO指南推荐，拟行化疗联合免疫治疗。
2022年09月29日至2023年02月20日：予“免疫+化疗”方案治疗6周期，具体为：斯鲁利单抗300mg d1 ivdrip d1+白蛋白紫杉醇 400mg ivdirp d1+顺铂 30mg ivdirp d1-4。
治疗2周期后，于2022-11-15复查胸部CT见病灶较前明显缩小，疗效评价为PR。
2023年03月15日至2023年07月04日：予“免疫”单药维持治疗5周期，具体为：斯鲁利单抗300mg。期间定期复查胸部CT，疗效评价为SD。
2023年08月01日：复查胸部CT见病灶明显增大，考虑病情进展，疗效评价为PD。
不良反应：白细胞低，骨髓抑制III级，给予升白处理后，患者耐受性可。
二线治疗
患者及家属治疗意愿强烈，考虑患者一线免疫治疗有效，拟行免疫再挑战。
2023年08月02日起：予“卡度尼利单抗+化疗”方案治疗6周期，具体为：卡度尼利单抗500mg ivdirp d1+吉西他滨1.6g ivdrip d1,8+顺铂 30mg ivdrip d1-4，Q3W。
治疗2周期后，于2023-09-20复查胸部CT示病灶较前明显缩小，疗效评价为PR。
治疗4周期后，于2023-11-12复查胸部CT示病灶较前明显缩小，疗效评价为PR。
2024年02月05日起：予“卡度尼利单抗 500mg”维持治疗。期间规律复查胸部CT，提示病灶较前相仿，疗效评价为SD。
化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制，积极升白升血小板治疗后缓解。未出现免疫相关不良反应。
继续该方案治疗，至今二线PFS已超过10个月。
病例点评专家
于壮
教授 博士 硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CSCO血管靶向治疗专委会副主委
山东省抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会肿瘤心理学分会主委
山东省临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会主委山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委主持国家自然基金1项
山东省自然基金2项获山东省高等学校科学技术奖
青岛市科技进步奖以第一/通讯作者发表SCI论著多篇
免疫治疗的出现为非小细胞肺癌治疗领域带来了革命性的转变，然而，多数患者仍无法避免耐药的挑战。正如此病例中，一位晚期肺麟癌患者，一线使用“免疫联合化疗”治疗有效，但后续仍出现疾病进展。免疫耐药后治疗方案的拟定需要慎重考虑。
肿瘤细胞或肿瘤微环境的髓系细胞可能同时表达多个免疫检查点蛋白，如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM3、CD73等，故联合使用针对多种免疫检查点的抑制剂（双免疗法），或使用双特异性抗体，是克服免疫检查点抑制剂耐药的有效策略。
作为全球首个获批上市的双特异性肿瘤免疫治疗药物，卡度尼利单抗能够同时靶向PD-1和CTLA-4，又通过Fc段改造降低了不良反应的发生率[1]。AK104-208研究中，卡度尼利联合安罗替尼治疗免疫耐药晚期NSCLC的DCR达到100%[2]，具有值得探索的应用前景。
该患者在二线治疗中选用“卡度尼利单抗联合化疗”方案，用药2周期即达PR，4周期后持续PR，后“卡度尼利单抗”单药维持治疗，病情稳定，至今PFS已超10个月。卡度尼利单抗联合化疗的疗效得到了初步验证，在免疫耐药人群中具有不俗的潜力。
值得注意的是，该患者有“2型糖尿病、乙肝”病史，基础情况一般，但在双抗治疗过程中并未出现免疫相关不良反应，卡度尼利单抗对安全性的提升亦得到初步证实。在后续的临床应用中，对于出血风险小的患者，可考虑在卡度尼利单抗的基础上探索“去化疗”的治疗模式，以进一步提高生存质量。
双特异性抗体作为新型免疫治疗药物，开创了免疫治疗的2.0时代。在晚期NSCLC患者的治疗中，我们需要与时俱进，贯彻精准治疗和个体化治疗的理念，为患者带来更大的生存获益。对于免疫治疗后耐药的NSCLC人群，卡度尼利单抗为我们提供了安全有效的新选择，期待后续公布更多临床研究数据。
1.Pang X, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023;15(1):2180794.
2.2021 ESMO Abstract#1300P
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