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俞文娟教授：CLL患者接受BTK和BCL-2抑制剂治疗的感染并发症管理：基于当前国际指南的综合分析与展望

06月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者因疾病本身及治疗相关因素，面临较高的感染风险。BTK和BCL-2抑制剂作为CLL治疗的新型靶向药物，其对感染并发症的影响受到广泛关注。本文综述了当前国际指南对于CLL患者在接受BTK或BCL-2抑制剂治疗时的感染预防和管理策略，强调了在特定高风险患者群体中实施预防措施的重要性，并探讨了疫苗接种、免疫球蛋白治疗以及特定感染（如HBV、CMV、HSV/VZV、PJP等）的预防和管理策略。本文特邀浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授针对相关内容进行点评，详情如下。

引言

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种以免疫缺陷为特征的血液系统恶性肿瘤，患者易发生各种感染并发症。随着靶向治疗药物特别是BTK和BCL-2抑制剂的广泛应用，CLL的治疗模式发生了根本性变化。然而，这些新型治疗手段可能会对患者的感染风险产生影响，因此，了解这些治疗对感染并发症的影响，并制定相应的预防和管理策略至关重要。

BTK和BCL-2抑制剂治疗与感染风险

BTK和BCL-2抑制剂作为CLL治疗的新型靶向药物，其对感染并发症的影响受到广泛关注。目前，大多数研究显示，这些抑制剂并不显著增加机会性感染的风险，但在接受这些药物治疗的患者中，特定感染的预防措施仍然需要。例如，BTK抑制剂与中性粒细胞减少症的发生有关，这可能增加患者对细菌感染的易感性。此外，BCL-2抑制剂可能与特定的病毒感染风险相关，尽管这方面的证据尚不充分。

疫苗接种策略

疫苗接种在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的管理中扮演着至关重要的角色，尤其是在接受BTK和BCL-2抑制剂治疗的患者中。这些治疗可能会影响患者的免疫应答，从而影响疫苗的效果。为了提高疫苗接种的效果，国际指南推荐在治疗开始前对CLL患者进行疫苗接种，以预防可能的感染。

流感疫苗

流感疫苗是CLL患者标准接种计划的一部分，但由于CLL患者可能存在免疫应答减弱的情况，流感疫苗的效果可能受到影响。研究表明，接受BTK抑制剂治疗的CLL患者对流感疫苗的免疫应答可能降低。因此，可能需要额外的疫苗剂量或采用不同的接种策略，如在治疗开始前给予额外的疫苗剂量，以提高免疫保护。

肺炎球菌疫苗

肺炎球菌疫苗（PCV和PPSV）对于预防肺炎球菌引起的感染至关重要。对于CLL患者，推荐在治疗前接种PCV，随后接种PPSV。然而，接种的最佳时机、剂量和顺序仍需根据患者的具体情况进行个体化调整。对于正在接受BTK或BCL-2抑制剂治疗的患者，可能需要更频繁的疫苗接种或额外的加强剂。

带状疱疹疫苗

带状疱疹疫苗（RZV）对于预防带状疱疹和相关并发症非常重要。尽管RZV在免疫受损患者中显示出良好的安全性和免疫原性，但在BTK抑制剂治疗期间接种RZV的效果可能会受到影响。因此，建议在CLL患者开始BTK或BCL-2抑制剂治疗前接种RZV，以确保最佳的免疫保护。

特定感染的预防和管理

在接受BTK和BCL-2抑制剂治疗的CLL患者中，需要特别注意特定感染的预防和管理。这些治疗可能会影响患者的免疫状态，从而增加特定感染的风险。

乙型肝炎病毒（HBV）

对于HBsAg阳性的CLL患者，BTK和BCL-2抑制剂治疗可能会增加HBV再激活的风险。因此，对于这些患者，需要密切监测病毒载量，并在必要时采取抗病毒治疗以预防病毒再激活。此外，对于HBsAg阴性/HBcAb阳性的患者，也需要根据具体情况考虑预防性抗病毒治疗。

巨细胞病毒（CMV）

CMV感染在CLL患者中较为罕见，但在使用某些化疗药物或免疫抑制剂时，仍需警惕CMV感染的风险。对于CMV血清阳性的患者，可能需要进行定期的CMV病毒载量监测，并在病毒载量升高时考虑预防性抗病毒治疗。

疱疹病毒（HSV/VZV）

HSV和VZV感染在CLL患者中较为常见，尤其是在接受高剂量皮质激素或利妥昔单抗治疗的患者中。对于有HSV/VZV复发史或有其他风险因素的患者，应考虑使用抗病毒药物进行预防性治疗。

肺孢子菌肺炎（PJP）

PJP是由肺孢子菌引起的一种机会性感染，主要影响免疫受损的患者。尽管在接受BTK和BCL-2抑制剂治疗的CLL患者中PJP的发生率较低，但仍需对有风险的患者进行预防性治疗。预防措施包括使用药物如复方新诺明或达普康预防性治疗。

COVID-19疫苗接种的挑战与实践

COVID-19疫苗接种对于所有人群，包括CLL患者，都是至关重要的。然而，CLL患者可能对疫苗的免疫应答较弱，需要额外的关注和策略以确保疫苗接种的有效性。研究表明，CLL患者对COVID-19疫苗的免疫应答可能低于健康人群，特别是在接受BTK抑制剂治疗的患者中。因此，可能需要额外的疫苗剂量或加强剂来提高免疫保护。

结论和未来方向

CLL患者在接受BTK和BCL-2抑制剂治疗时，感染并发症的预防和管理是治疗过程中的重要组成部分。未来的研究需要关注标准化报告感染事件的方法，确定严重感染并发症的发生率，以及评估推荐的感染风险缓解策略是否能够改善治疗结果和提高持续靶向治疗的比例。此外，需要更多的研究来探索如何优化疫苗接种策略，以及如何管理那些在接受新型靶向治疗期间发生感染的患者。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：临床实践中，在制定慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的治疗策略时，我们必须在提供有效抗CLL治疗与维护患者免疫功能之间找到平衡。BTK抑制剂和BCL-2抑制剂作为当前治疗CLL的重要手段，虽然显著改善了患者的预后，但同时也带来了新的挑战，尤其是在感染并发症的预防和管理方面。

疫苗接种策略在这一人群中显得尤为重要。由于这些患者可能存在免疫应答减弱，因此，我们必须优化接种时机、剂量和种类，以确保最大程度的保护。例如，对于流感疫苗，可能需要在治疗开始前给予额外的剂量或加强剂，以提高免疫效果。此外，对于带状疱疹疫苗（RZV），建议在患者开始BTK或BCL-2抑制剂治疗前进行接种，以避免治疗期间可能的免疫抑制影响。

特定感染的预防和管理同样不容忽视。乙型肝炎病毒（HBV）再激活的风险、巨细胞病毒（CMV）感染的可能性以及肺孢子菌肺炎（PJP）的预防都需要我们密切关注。对于HBV感染的患者，抗病毒治疗的及时启动至关重要，而对于CMV和PJP，定期监测和预防性治疗是减少感染并发症的关键。

总之，CLL患者的治疗需要一个多学科团队的合作，包括血液病专家、感染病专家和免疫学家，以确保患者在接受BTK和BCL-2抑制剂治疗的同时，能够有效预防和管理感染并发症。未来的研究应致力于开发更精确的生物标志物，以预测和管理这些患者的感染风险，并探索个性化的预防策略，以进一步提高患者的生活质量和生存期。

参考文献

[1] Mikulska M, et al. Prevention and management of infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) treated with BTK and BCL-2 inhibitors, focus on current guidelines. Blood Reviews. https://doi.org/10.1016/j.blre.2024.101180.

责任编辑：Cherry
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