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俞文娟教授：解析BCR信号传导模型，助力B细胞血液肿瘤新型靶点的开发

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B 细胞受体（BCR）是B细胞的一个标志性表面复合物，在正常和恶性B细胞中调节多种细胞过程。Igα（CD79a）/Igβ（CD79b）是BCR的关键组成部分，对其功能、信号启动和信号传导至关重要。无论是正常B细胞或者是癌变的恶性B细胞，均需要通过CD79a/CD79b介导的BCR信号传导。近期，Int J Mol Sci杂志发布了一篇综述，描述了BCR信号传导网络的复杂性，并揭示了CD79a/CD79b在信号整合中的新兴作用。本文特邀浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授聚焦于CD79a/CD79b的功能特征，回顾CD79a/CD79b在正常B细胞生物学多个方面的复杂作用，以及淋巴瘤相关的CD79a/CD79b突变如何影响正常BCR信号传导。

CD79a/CD79b异二聚体化，协助正常及恶性B细胞的BCR信号传导网络形成

CD79a和CD79b是BCR复合体中的两个重要组成部分。它们通过形成异二聚体，在细胞膜上与Igα和Igβ结合，共同组成BCR。CD79a和CD79b内含有免疫受体酪氨酸激活动机（ITAM）结构域，可以被Src家族激酶磷酸化，从而启动下游信号通路（图1）。

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图1 CD79a/CD79b 结构域在 B 细胞受体信号传导中的不同功能

CD79a/CD79b对B细胞在不同发育阶段的生存和功能都很重要。在早期B细胞发育阶段，前BCR中含有CD79a/CD79b，可以引导pre-B细胞的增殖和分化。成熟B细胞中，CD79a/CD79b参与BCR介导的PI3K/AKT和MAPK等信号通路，调控B细胞的生长、存活和活化等生物学行为。

除了ITAM结构域外，CD79a和CD79b本身也可以发生多种后翻译修饰，这些修饰对BCR信号传导具有重要调控作用。例如，CD79a的非ITAM位点磷酸化可以促进BCR内吞，影响抗原处理和呈递;CD79a和CD79b的泛素化可以调节BCR的表达水平。这些修饰事件通过影响CD79a/CD79b的结合水平和亲和力，从而调节BCR信号的强弱。

在一些恶性B细胞中，CD79a和CD79b常见突变，这可能导致BCR信号失衡。比如在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，CD79b突变可能使BCR信号过度活化，从而促进肿瘤发生。

根据CD79a/CD79b在不同肿瘤中的表达水平，可能可以预测BCR抑制剂如BTK抑制剂的疗效。CD79a/CD79b本身也可能是新的治疗靶点（图2）。

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图2 CD79a 和 CD79b 作为癌症突变网络的组成部分对淋巴瘤中 BCR 相关信号传导的贡献

尽管研究已阐明CD79a/CD79b在B细胞信号传导中的重要作用，但其表达调控机制及与其他受体如CD19和TLR9的交互关系机制尚不清楚，这亟需深入研究。例如通过基因敲除和蛋白质相互作用技术来探讨CD79a/CD79b与Src激酶和其他调控分子的具体交互机制，这将有利于进一步揭示其信号传导的复杂网络，为靶向B细胞疾病的治疗提供新的思路。

简而言之，CD79a和CD79b在正常和恶性B细胞中的信号调控功能十分重要。深入研究CD79a/CD79b在不同阶段和环境下的表达模式和后翻译调控机制，将有利于完善其在B细胞信号传导中的作用机制，为临床应用提供依据。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：一项DLBCL的荟萃分析显示，与MYD88突变相比，CD79b突变在预测疾病进展和治疗效果方面具有更高的预测价值。CD79b突变患者的低生存率可能与特定的疾病生物学特征相关，并伴随化疗难治性和复发风险增加。实际上，转录组和蛋白组研究也显示，在难治性DLBCL中CD79b下调。这表明以CD79b为靶点的治疗（如维泊妥珠单抗）可能不适用于这类临床情况。

与此同时，在活化B细胞型DLBCL中，CD79b过表达会导致对伊布替尼（第一代BTK抑制剂）的耐药。同样，基线CD79b表达水平较高的滤泡性淋巴瘤需要更高浓度的伊布替尼才能有效抑制BCR信号通路。但是，在CD79a表达上调的情况下，尚未观察到CD79a与BTK抑制剂的相关性。另一方面，有研究报道BTK抑制会增加CD79a的磷酸化，作为一种补偿性反馈机制，激活多个关键的BCR信号传导分子并最终重塑近端BCR信号通路。

未来，我们需要更多研究探讨CD79b在恶性B细胞中的激活和相互作用机制，以全面了解其在耐药形成中的作用，并确认其作为可靠耐药生物标志物的潜在意义。临床前实验可以提供有用信息，阐明CD79a和CD79b如何通过改变表达、突变和/或磷酸化模式影响对各种抑制剂的敏感性。CD79b在不同非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型和个体肿瘤间表达水平的差异，提示其可能预测BCR活性，因此可以评估CD79b作为有效抑制BCR的生物标志物。在BCR信号抑制剂的临床试验中，应评估治疗前后CD79a和CD79b的表达水平及其与耐药的相关性。此外，在研究其他可能导致耐药的BCR信号激活靶向治疗时，也可以考虑评估CD79b。对CD79a/CD79b信号通路的深入研究有助于为B细胞来源恶性肿瘤制定个体化治疗方案。

参考文献

Tkachenko A, Kupcova K, Havranek O. B-Cell Receptor Signaling and Beyond: The Role of Igα (CD79a)/Igβ (CD79b) in Normal and Malignant B Cells. Int J Mol Sci. 2023;25(1):10. Published 2023 Dec 19. doi:10.3390/ijms25010010

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

06月26日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

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