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从临床及统计角度再谈CROWN研究

06月19日

来源：上海市胸科医院张波

CROWN 研究奠定了洛拉替尼这款三代 ALK-TKI 一线治疗携带 ALK 融合突变的晚期 NSCLC 患者的地位，研究目前为止有三次重要数据公布，分别是首次中期分析，数据发表于《新英格兰医学杂志》；第二次公布随访 3 年的数据，发表于《柳叶刀呼吸医学》；本届 ASCO 年会， CROWN 研究公布了随访 5 年的数据，并同步发表于 JCO 杂志。

笔者 2 年前曾写过一篇推送，预测洛拉替尼的中位 PFS 数据， 5 年随访数据与笔者 2 年前的预测结果一致 ( 即，洛拉替尼组疗效无法计算) 。本次推送，笔者再次从临床及统计角度，解读 CROWN 研究。

一、临床视角 ——ALK 阳性患者的治疗选择

ALK 融合突变定义了一类非常特殊的肺癌亚型， 5% 左右的肺癌患者携带这一突变，且东西方人群在这一突变的比例上未发现差异，这一点与 EGFR 不同。在进入靶向治疗治疗，携带 ALK 融合的肺癌患者预后非常差，整体生存时间仅为 1 年左右，而且这一突变更容易出现在年轻患者中，导致临床医生对这类突变非常头大。 2011 年，第一款针对 ALK 融合患者的靶向治疗药物——克唑替尼获批上市，基于高加索患者和基于亚洲患者的两项关键研究 PROFILE-1014 研究和 PROFILE-1029 研究得到类似的结论。克唑替尼的应用将患者的一线疾病控制时间由含铂双药的 6 个月左右，提高到 11 个月左右，疗效基本翻倍。但是，克唑替尼有两个缺点——进入颅脑的效果略差，不良反应略大，而且 11 个月左右的疾病控制时间，还存在很大的提升余地。在此基础上，仅仅 3 年后，第一款二代靶向药物赛瑞替尼便应运而生。

克唑替尼的两个注册性研究数据

二代药物是为了克服一代药物耐药而生，并肩负替代一线标准治疗的双重使命，遗憾的是，第一款二代药物赛瑞替尼有一个较为明显的缺点——毒性较大，尤其是消化道毒性，致使关键研究中，大量患者因不良反应导致治疗中断及终止，影响疗效，赛瑞替尼的“威力”没有完全展示出来，疾病控制时间仅为 16 个月左右，此外，研究对照组选择化疗而非一代药物克唑替尼，也使得研究的说服力下降，因此，赛瑞替尼虽然是第一款上市的二代 ALK-TKI 类药物，但是并未给 ALK 的一线治疗掀起太大浪花 ( 但是赛瑞替尼在脑转移患者中的研究还是比较有特色 ) 。随后，其他几款二代 ALK-TKI 包括阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼等药物陆续公布研究数据，将患者一线疗效从克唑替尼组的 11 个月左右延长至 25-30 个月，展示了明显优于克唑替尼的疗效，且安全性有不同程度的提高。

部分二代药物疗效数据

无论是一代还是二代 ALK-TKI ，耐药是多数患者共同的结局，因此，需要新的药物更新迭代，来克服这些新出现的耐药位点。与 EGFR 通路不同的是， ALK 通路的耐药位点非常分散，目前，已经发现了几十种不同的点突变导致的一代 / 二代药物的耐药，并没有所谓的优势耐药突变产生。因此，需要能广谱覆盖不同突变位点的化合物。三代靶向药物由于具有特殊的大环结构，理论上对一代 / 二代诱导出来的耐药靶点具有很好的覆盖作用。实际上，在洛拉替尼的后线研究中，对于一代 / 二代 ALK-TKI 耐药的患者，洛拉替尼也确实展示了一定的抗肿瘤活性，并率先在后线耐药的患者中获批，获批后线治疗的常规操作——进军一线。随后，洛拉替尼正式进入一线治疗领域， CROWN 研究由此诞生。

ALK-TKI 的研发简史

二、 CROWN 研究简介

CROWN 研究比较的是两款 ALK-TKI 类药物——第一代药物克唑替尼和第三代药物洛拉替尼一线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的疗效及安全性。研究纳入年龄≥ 18 或 20 周岁、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期 / 转移性非小细胞肺癌患者且携带 ALK 融合。符合入组标准的患者按照 1:1 的比例，随机分为洛拉替尼 100mg 口服，每日一次或克唑替尼 250mg 口服，每日两次治疗。主要研究终点为 PFS 。

CROWN 研究的的研究设计

首次数据分析时，两组 ORR 分别为 76% 和 58% ，中位 PFS 分别为 9.3 个月和未达到， HR=0.28 ， OS 尚不成熟。凭借该研究的数据，洛拉替尼顺利进军一线治疗并发表于《新英格兰医学杂志》。 2022 年， CROWN 发表了队列随访 3 年的数据，两组的 ORR 分别为 77.2% 和 58.5% ，克唑替尼组的中位 PFS 为 9.3 个月，而洛拉替尼组仍未达到，两组 36 个月的 PFS 率分别为 63.5% 和 18.9% (HR=0.27) 。今年 ASCO 年会公布了研究随访 5 年的数据并在 JCO 杂志发表。两组目前的中位随访时间分别为 60.2 个月和 55.1 个月，中位 PFS 分别为未达到和 9.1 个月， HR=0.19 ，两组 5 年的 PFS 率分别为 60% 和 8% ，安全性与既往报道一致。

CROWN 研究的三次数据更新

三、统计视角解读 CROWN 研究

在进行 CROWN 研究的统计学解读前，先讲两个题外话：随机对照研究中，如何确定分析的时间节点；有效性中期分析的意义。

对于第一个问题， 其实做过临床试验的研究者都知道，分析的时间节点对研究，包括中位 PFS 的计算有影响，这里主要有三点原因： 1 、随着随访时间的改变，生存曲线的走势会有变化，使得中位 PFS 作为曲线上“一个重要的点”，与时间轴的交点位置会变化，估算出来的中位 PFS 会有差别，这也是为什么很多情况下，一个研究可能会出现多个中位 PFS 的原因；此外，随着事件数的不同，研究的 power 会有变化；最后，随着时间的推移，研究的最终结果可能会受到交叉效应及后线治疗的影响。因此，对于临床试验中很重要的一部分内容——统计分析计划中，对分析的时间节点要事先明确。 通常，分析时间节点的确定有两种方法，第一，基于“事件数”确定。 在进行样本含量计算单位时，软件给的第一行是研究需要的样本含量数，而第二行给的就是所需要的“事件数”，即 event 。例如，研究需要 300 例患者入组，事件数需要 200 例，那么需要在 200 例左右的事件数出现的时候进行分析；但有种特殊情况，疗效太好，患者一直没有进展或者死亡，即“事件”一直不出现，达不到需要的事件数，为了避免研究无止境的等下去， 第二种方式出现，基于“日历时间”， 简单点说，就是规定研究进行了一定的时间，无论是否达到规定的事件数，都要进行分析，例如，末次患者随访超过 * 个月，无论事件数是否达到，都要进行锁库分析。当然这种方式存在一个很大的问题：降低了 power( 这种情况如何处理，本期推送暂不涉及 ) 。

关于第二个问题， 有效性中期分析作为统计学中多重性比较的一种特殊类型，既往笔者在视频中有过详细的介绍，再此不做赘述， 只强调一点：如果有效性中期分析得到阳性结果，那这个研究的结论就已经明确了 ( 统计学阳性或阴性 ) ，后续更新的结果都算作是探索性的，不改变第一次分析的性质。 举个最简单的例子，如果一个研究首次优效性中期分析得到阳性确认性结果，但后续更新的数据 HR 的 95% 置信区间上限超过 1 ，那结果算是阳性还是阴性呢？答案是算阳性。具体可以参见 IMpower-110 研究。

回到 CROWN 研究中来，在统计分析计划中， CROWN 研究设置了 1 次期中分析和 1 次最终分析，分别是在出现 133 例和 177 例终点事件数的时候进行。在《新英格兰医学杂》首次发表的时候，共出现 127 例终点事件，并得到阳性结果，因此后续的分析统统都变成探索性分析，这种情况下，后续分析时间节点就可以不按照原来的统计计划，基于事件数进行，而是基于临床更感兴趣的随访 3 年、 4 年、 5 年、 10 年等节点来进行分析。

CROWN 研究中的部分统计分析计划

CROWN 研究本次数据更新时候，生存曲线与 3 年时候整体变化不大，且洛拉替尼组 5 年的 PFS 率和 3 年的 PFS 率只差了 3.5 和百分点，提示在这 2 年中，洛拉替尼组几乎没有患者进展，由于终点事件仍然不够，纵轴 50% 累计生存率与生存曲线仍然没有交点，因此，此时的中位 PFS 依旧无法计算，这也与笔者 2 年前的预测一致。

CROWN 研究中，洛拉替尼组中位 PFS 无法计算

但是，我们做一个极端假设：这个研究随访到所有患者死亡后关闭。 这种情况下，中位 PFS 必然可以算出来，因为终点事件包括两种类型：疾病进展和全因死亡。患者疾病可能不进展，但是任何人都会走向生命的结局。此种情况下，会出现一个晚期肺癌药物研发中，几乎从未出现的现象： 死亡出现在进展前。患者因死亡而进展，不是进展后死亡。 如果出现这种情况，最终的结果可能是：

中位 PFS ≈中位 OS 。

06月20日

苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

本届 ASCO 年会， CROWN 研究公布了随访 5 年的数据，并同步发表于 JCO 杂志

06月20日

王琼

株洲市第二医院 | 呼吸内科

CROWN 研究奠定了洛拉替尼这款三代 ALK-TKI 一线治疗携带 ALK 融合突变的晚期 NSCLC 患者的地位

06月20日

李育民

甘肃省第二人民医院 | 肿瘤内科

CROWN 研究奠定了洛拉替尼这款三代 ALK-TKI 一线治疗携带 ALK 融合突变的晚期 NSCLC 患者的地位，